PRUEBAS DE PROVOCACION INHALATIVAS EN EL DIAGNOSTICO DE ASMA OCUPACIONAL

Autor: Dr. Joaquín Sastre.
Servicio de Alergia. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

INTRODUCCION

El diagnóstico de confirmación en muchos de los casos de asma ocupacional y sobre todo, para la mayoría de los causados por sustancias de bajo peso molecular, se basa en la reproducción de los síntomas de una forma controlada mediante pruebas de provocación inhalativas. Una de las razones que justifica esta sistemática es que en la mayoría de las series se confirma el diagnóstico sólo en un 40 o 60% de los casos que consultan por esta patología (1, 2). Olo que es lo mismo, el diagnóstico de asma ocupacional puede ser falso en un 60 a un 40% de los casos, si está únicamente basado en la historia clínica y otras pruebas complementarias. Cuando el broncoespasmo se produce por primera vez tras la exposición a un determinado agente y se repite después de sucesivas exposiciones el diagnóstico es, en general, fácil. El problema se complica cuando el asma aparece antes de comenzar a trabajar con una determinada/s sustancia/s, pero empeora durante o después del período laboral. Entonces el ambiente laboral puede actuar como "irritante inespecífico" o puede que exista un agente al que el individuo se haya sensibilizado realmente. Para complicar más el problema se podría dar el caso que un agente específico produjera una sensibilización subclínica pero no suficiente como para producir una hiperreactividad bronquial manifiesta y que sólo se manifestase clínicamente cuando otros factores, como infecciones, aumentasen más el grado de hiperreactividad. De todo esto se desprende que la sensibilización a una sustancia en el medio laboral y la aparición subsiguiente de asma depende de la interacción de varios factores, específicos y no específicos. Por lo tanto, la identificación precisa de los agentes causales en cada caso nos ayudará a la mejor definición de la patología pulmonar ocupacional.
Las pruebas de provocación inhalativas estarían indicadas cuando se sospeche que varios agentes pudieran ser los responsables de la sensibilización, en el estudio de sustancias sensibilizantes no descritas con anterioridad o de las que se tenga poca experiencia, y en casos médico-legales para confirmar un diagnóstico. Una indicación menos precisa sería el estudio de poblaciones de riesgo con fines de investigación clínica (3-5).
Una sustancia se define de bajo peso molecular cuando su peso es inferior a 1000 daltons. Muchas de estas sustancias son tóxicas e irritantes a determinadas concentraciones y pueden producir daño en el parénquima y en la vía aérea por un mecanismo irritativo. Es conveniente recordar aquí que, en general, para considerar que una sustancia produce asma bronquial, la concentración a la que desencadena broncoespasmo en el individuo susceptible debe de estar por debajo de su Umbral Límite o TLV-STEL, que expresa la concentración máxima a la que se puede someter a un trabajador durante períodos no superiores a 15 minutos. Por encima de estos límites la reacción pulmonar se consideraría tóxica. Otro parámetro que se debe conocer es el TLV-TWA (Threshold Limit Value- Time weighted average) o concentración media ponderada, que es la concentración máxima a la que se puede someter a un trabajador durante una jornada laboral de 40 horas semanales. Se expresan en partes por millón (ppm) o en mg/m3. Cada país adopta determinados valores para cada compuesto, si bien, los más conocidos son los publicados por la American Conference of Governmental Industrial Hygienists (6). Muchas de las sustancias de bajo peso molecular están en forma de gas o vapor y su manejo para pruebas de provocación inhalativas es totalmente distinto a la generación de aerosoles con extractos alergénicos hidrosolubles, sobre todo porque hay que controlar estrechamente la concentración que el paciente inhala y el tiempo de exposición. El control de la concentración de la sustancia que respira el individuo se puede realizar, en algunos casos, con aparatos de lectura automática o bien, midiendo concentraciones de forma manual en intervalos de tiempo. Se suelen utilizar bombas portátiles que hacen burbujear el aire en líquidos especiales según la sustancia a medir, o hacen pasar el flujo de aire por filtros que posteriormente se analiza los componentes por distintos métodos que deben estar validados por organismos oficiales nacionales o internacionales (7). En sucesivas exposiciones se pueden extrapolar los datos obtenidos durante las mediciones previas y realizar la exposición "a ciegas". Esta forma tiene el peligro de que varíen las condiciones de generación o exposición y someter a los individuos a concentraciones sub o supramáximas.
El seguimiento de la función respiratoria antes y durante las pruebas de provocación debe hacerse con la colaboración de un médico o de un técnico y si es posible y mediante espirometría forzada durante 24 horas o en su defecto 8 horas como mínimo. Es bien conocido que el seguimiento de la función respiratoria mediante aparatos de peak-flow es un método claramente menos sensible para detectar cambios en la vía aérea que pueden ser significativos (8-10).
Con cualquiera de los métodos que usemos para realizar una prueba de provocación deberíamos de tener en cuenta la variación de la espirometría basal del paciente, o en su defecto el peak-flow, durante uno o dos días, mejor una semana, antes de realizar la prueba de provocación y sin estar en contacto con la sustancia sospechosa. Muchos de estos sujetos mostrarán grandes variaciones en sus pruebas funcionales (>20% en el VEMS) durante estos períodos de control o durante las provocaciones con placebo. Por tanto, las posteriores variaciones del VEMS durante las pruebas de provocación han de valorarse con respecto a sus variaciones basales. Si no valoramos estas oscilaciones muchos pacientes con asma inestable serán diagnosticados falsamente de asma ocupacional en base a variaciones que son habituales en su asma de origen no laboral.

PROVOCACION EN EL LUGAR DE TRABAJO

Los sofisticados sistemas de generación de polvo o vapores que comentaremos más adelante se pueden obviar si realizamos la provocación en el lugar de trabajo. Esta modalidad tiene la ventaja de estar realizada en el verdadero ambiente laboral del paciente. En estos casos también se debe monitorizar las sustancias que sospechemos que puedan ser las resposnables de su asma bronquial. La espirometría antes y después de comenzar a trabajar es una prueba útil pero no muy sensible. Se puede mejorar la sensibilidad de esta prueba si se ha estado sin trabajar durante varios días. El seguimiento con aparatos de peak-flow es otro método muy utilizado. La medición, como hemos comentado antes, debe abarcar días de trabajo y días de ausencia laboral total. Se suelen realizar 3 o 4 mediciones cada día, apuntando la mejor de las tres maniobras en cada ocasión. Estas mediciones deben ser realizadas antes de usar cualquier broncodilatador. También se debe incluir una medición si el paciente se despierta con fatiga durante la noche. En el diario del paciente se debe apuntar la hora, el lugar donde se realiza la medición, la hora de uso de los broncodilatadores inhalados y cualquier cambio en la medicación. En el análisis de los diagramas obtenidos se pueden observar varios patrones. Uno de ellos es el de caída diaria del peak-flow con recuperación total en los fines de semana. Este patrón se suele asociar a respuestas asmáticas inmediatas. Otro de los patrones que se observa con frecuencia es el de caída diaria con recuperaciones parciales los fines de semana. Se considera que si aparece un patrón de caída y recuperación diaria del peak-flow en más de un 75% de las semanas estudiadas (al menos tres semanas) o si aparecen 3 o más episodios de recuperación/empeoramiento semanal la prueba se considera positiva. Con estos criterios tampoco se llega a una sensibilidad del 100%, pero sí parece que aumenta la especificidad.
Otros autores utilizan los siguientes criterios (11-13): Si hay una variación durante el día del peak-flow 20% y ésta ocurre más frecuentemente en los días de trabajo comparado con los días fuera del trabajo (por ejemplo un cociente > 5:2 días trabajados: no trabajados) es sugestivo de asma ocupacional. Si hay una disminución 20% en el peak-flow en los días de trabajo comparados con los días fuera del trabajo, pero sin embargo, la variación diaria es menor del 20% el diagnóstico es dudoso. Si ocurre una variación 20% tanto en los días trabajados como no trabajados no se considera asma ocupacional.
La sensibilidad de este sistema de provocación disminuye si el trabajador está en tratamiento con broncodilatadores o si tiene una exposición intermitente al agente responsable, ya que entonces los patrones pueden ser difíciles de interpretar. Otro gran inconveniente de este sistema es la posible manipulación de los resultados por parte del trabajador (10). Desde que se dispone de aparatos de espirometría portátiles con memoria, quizás, sean los aparatos ideales para la monitorización de estas pruebas.

PRUEBAS DE PROVOCACION CON POLVOS

En las ocasiones en que se realice una generación de polvo es muy imporante controlar el tamaño de la partícula para conocer su "respirabilidad". Debemos saber que las partículas respirables son aquellas que tienen un tamaño entre 6 y 0,5 5. El control del tamaño se puede realizar mediante aparatos que dan lectura automática instantánea, mediante impactadores en cascada o por microscopia. Recientemente, un grupo canadiense ha diseñado una cámara de inhalación portátil para generar polvo con control automático del tamaño y concentración de las partículas (14). Con este sistema se puede llegar a generar una concentración de hasta 10 mg/m3 que suele ser el máximo requerido para cualquier sustancia.
El tamaño de la partícula, el patrón de respiración del individuo, su postura, si la respiración es bucal o nasal y otras variables van a determinar el lugar de depósito y la cantidad de partículas o gases retenidas en el pulmón (15). Sin embargo, hay que reconocer que en la mayoría de las pruebas de provocación estos factores no se tienen en cuenta. Pepys et al (16) describieron un sistema, que ahora es uno de los más utilizados por su sencillez, para realizar provocaciones con polvos. Consiste en baldear de una bandeja a otra el polvo en cuestión, generalmente mezclado con lactosa, para producir una nube de polvo que respirará el paciente en un lugar cerrado, generalmente un cubículo de unos 6 m3 y con un sistema de extracción de aire al exterior. Uno de los motivos de usar lactosa es poder realizar la provocación con placebo en simple o doble ciego. Se utilizan unos 250 gramos de lactosa desecada, a la cual se le va mezclando cantidades crecientes del producto a probar, si es que se quiere realizar la prueba en varias sesiones. La duración de la exposición es un tema debatido. Generalmente, se hacen exposiciones de pocos minutos y si son negativas se termina por exposiciones máximas de 15 o 30 minutos. También se han utilizado aparatos de inhalar medicación en polvo como el "Spinhaler de Fisons". Para lo cual se introduce en una cápsula vacía una determinada cantidad de polvo con o sin lactosa y se inhala directamente. Durante esta provocación también se debería comprobar el tamaño de la partícula, pues si es muy grande quedaría impactada en la faringe y no llegaría al pulmón.

PROVOCACIONES CON GASES O VAPORES

Los métodos para generar una concentración conocida de un gas se pueden dividir en sistemas estáticos y dinámicos o de flujo continuo. En los sistemas estáticos se mezcla una cantidad conocida de gas con una cantidad conocida de aire para producir una determinada concentración (17). Los sistemas estáticos tienen limitaciones. Una es la absorción del gas en las paredes de la cámara y otra es el volumen finito de la mezcla. En estos sistemas estáticos también es importante asegurar que el gas se mezcla adecuadamente. El recinto donde se lleva a cabo la mezcla puede ser una habitación, un cilindro o una bolsa a la cual el paciente se conecta mediante un tubo y una mascarilla.
En los sistemas dinámicos el flujo de aire y el índice de adición del gas a este flujo son cuidadosamente controlados para producir un índice conocido de dilución. Estos sistemas ofrecen un flujo continuo y permiten un rápido y predecible cambio de concentración, además minimizan el efecto de pérdida de absorción en las paredes y favorecen una buena mezcla en toda la cámara. Estos sistemas son los únicos que aseguran unas concentraciones adecuadas cuando se requiere exponer a los individuos a un agente gaseoso durante más de 30 minutos. Tanto en el caso de sistemas estáticos como dinámicos es fundamental disponer de un sistema adecuado de evacuación de gases y es también muy conveniente que el interior de la cámara tenga una presión negativa con respecto al exterior para que en caso de fugas sea el aire de la habitación el que penetre en el sistema y no al revés (17-21). Esto es difícil de conseguir en los sistemas estáticos.
En otras ocasiones se pueden generar vapores mediante exposición de los productos naturales a la atmósfera. Los productos con baja tensión de vapor desprenden vapor de forma espontánea, (por ej. extendiéndolos sobre una superficie o haciendo burbujear aire a través del líquido) pero otros productos requieren ser calentados o ser nebulizados para que se produzca vapor.

BIBLIOGRAFIA

1. Banks, D.E.; Sastre, J.; Butcher, B.; Ellis, E., et al. Role of inhalation challenge testing in the diagnosis of Isocyanate-induced asthma. Chest 1989; 95: 414-423.
2. Tarlo, S.M.; Broder, I. Outcome of assesments far occupational asthma. Chest 1991; 100: 329-35.
3. Stankus, R.; Sastre, J.; Salvaggio, J.E. Asthma induced by exposure to low molecular weight compunds and cigarette smoke. Current Pulmonology. vol 9: 369-394. Year Book Medical Publisher, Inc. Chicago 1988.
4. Chang-Yeung, M. Occupational asthma. Am Rev Respir Dis 1987; 134: 686-703.
5. Patterson, R.; Grammer, L.C. Methods of analysis of occupational lung disease. J. Allergy Clin Immunol 1986; 78: 1.063-1066.
6. ACGIH: Documentation of the Threshold limit Value and biological exposure indices. 5 ed. Cincinnati, Ohio, 1986.
7. NIOSH. Manual of analiltycal methods. 3 rd ed. 1985. NIOHS publication No 84-100.
8. Berubé, D.; Cartier, A.; Archevjque, J.; Ghezzo, H.; Malo, J.L. Comparison of peak Expiratory Flow Rate in assessing bronchmotor tone after challenges with occupational sensitizers. Chest, 1991, 99: 831-36.
9. Moscato, G. et al. Statement on self-monitoring of peak expiratory flow in the investigation of occupational asthma. Position paper. Allergy 1995, 50, 711-717.
10. Quirce, S.; Contreras, G.; Bybuncio, A.; Chang-Yeung, M. Peak expiratory flow monitoring is not a reliable method in establishing the diagnosis of occupational asthma. Am J Respir Crit Care 1995, 152, 1100-1102.
11. Cartier, A.K.; Pineau, L.; Malo, J.L. Monitoring of maximum expiratory peak flow rates and histamine inhalation tests in the investigation of occupational asthma. Clin Allergy 1984; 14: 193-201.
12. Burge, P.S. Single and serial measurements of lung functionn in the diagnosis of occupational asthma. Eur J Respir Dis 1982; 63; suppl 123: 47-59.
13. Burge, P.S.; OBrien, I.M.; Harries, M.G. Peak flow rate records in the diagnosis of occupational asthma due to isocyanates. Thorax 1979; 34: 317-323.
14. Cloutier, Y.; Lagier, F.; Lemieux, R., et al. New methology for specific inhalation challenge for occupational agents in powder forms. Eur Respir J, 1989, 2: 769-77.
15. Morgan, W.K.C. The effects of particles, vapours, fumes and gases. Eur J Respir Dis 1982, 63, 123, 7-12.
16. Pepys, J. Pickering, C.A.C.; Loudon, H.W.G. Asthma due to inhaled chemical agents -piperazine dihidrochloride. Clin Allergy 1972; 2: 189-196.
17. Hammad, Y.; Corn, M.; Dharmarajan, V. Enviromental characterization, in Weill H, Turner- Warwick M (eds.): Occupational Lung Diseases: Research Approaches and Methods. New York, Marcel Dekker, 1981, pp. 291-362.
18. Banks, D.; Tarlo, S.; Masri, F.; Rando, R.; Weissman, D. Bronchoprovocation test in the diagnosis of isocyanate-induced asthma. Chest 1996, 109, 1370-1379.
19. Nelson, G.O. Controlled test atmospheres, Ann Arbor, Ann Arbor Science, 1971.
20. Lippmann, L.Gases and Vapors: Generation and Analysis, in Toxicology of Inhaled Materials ed Witschi HP and Brain JD, Springer-Verlag, Berlín 1985, p. 23-55.
21. Hammad, Y.Y.; Rando, R.J.; Abdel-Kader, H. Considerations in the design and use of human inhalation challenge delivery systems. Folia Allergol Immunol Clin 1985; 32: 37-44.