Segunda Parte: TÉCNICAS "IN VITRO".
ASA-LISINA INHALADA EN EL DIAGNÓSTICO DEL ASMA CON IDIOSINCRASIA A AINEs

MODERADOR:
Dr. Antonio Luis Valero Santiago.
Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria. Hospital Clinic. Barcelona.
Ponencia: Dr. Juan Fraj Lázaro.

Introducción
El ácido acetilsalicílico (AAS) y los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son, probablemente, el grupo de medicamentos más consumidos en nuestro país. Durante el año 1996 el consumo de AINEs se cifró en 21.357.000 unidades. Según datos del Sistema Nacional de Salud, dentro de los grupos de mayor consumo, los AINEs ocuparon el séptimo lugar con 27 millones de envases vendidos y 33.000 millones de gasto, representando el 3,95% del total de fármacos consumidos y un incremento del 9,5% con respecto al año anterior. Los analgésicos ocuparon el quinceavo lugar con 45 millones de envases vendidos y 14.000 millones de gasto, representando el 1,70% del total y un incremento anual del 7.1 %. A estos datos del S.N.S. hay que añadir los 66 millones de envases vendidos de antigripales y analgésicos como especialidades farmacéuticas publicitarias, con un gasto de 25.000 millones de pesetas.
Con los datos anteriormente expuestos, no es de extrañar, que los AINEs sean el grupo de fármacos que, en valores absolutos, produzcan una mayor cantidad de efectos adversos. Según datos del Comité de Seguridad de Medicamentos del Reino Unido representan el 25% de las reacciones adversas comunicadas. De las 16.157 notificaciones de reacciones adversas comunicadas al Institut Catal` de Farmacología, el 19% corresponden a analgésicos y AINEs, representando el 6 y 13% respectivamente y ocupando el 4: y 8: lugar en orden de frecuencia.
Son un motivo importante de consulta en Alergología, según datos del estudio Epidemiológico de Enfermedades Alérgicas en España (Alergológica, 1995), el 12.6 % de las consultas realizadas correspondían a reacciones adversas por fármacos, de las que el 34.8% eran por AINEs. De los fármacos implicados en reacciones anafilacticas, el 62% corresponden a los AINEs (European Allergy White Paper, 1997).
La prevalencia de la intolerancia-idiosincrasia a AINEs, varía según la población seleccionada (Dr. A Kapp, Hannover, Alemania, Symposium Aspirin Intolerance and Related Syndromes: a Multidisciplinary Approach, Roma, Italia, 1999) : 
Población normal 0.3 %
Rinitis 1 %
Pólipos 10 %
Asma 5-20 %
Asma + pólipos 30-40%
Urticaria crónica 20-40 %

Diversos autores han estudiado la prevalencia de la intolerancia a AINEs en pacientes asmáticos, con bastantes discordancias. Estas se deben fundamentalmente al método de selección de la muestra y a la metodología diagnostica empleada. Si se utiliza el test de provocación oral, los datos de prevalencia son mas elevados que si sólo se utilizan criterios clínicos. 
Chafee y cols. ¹, en un estudio realizado en pacientes que acudían a una consulta de alergia encontraron que el 4,3% de los asmáticos eran intolerantes a la AAS por criterios clínicos, y el 6,8% si empleaban el test de provocación oral. 
Castillo y cols. ², en una población de pacientes asmáticos ingresados en el hospital y en pacientes controlados de forma ambulatoria, encuentra una prevalencia del 16 % si se realizaba el diagnóstico por criterios clínicos y un 19 % si se realizaba mediante el test de provocación oral.
Al revisar los diferentes estudios realizados al respecto, podemos encontrar el paradigma de que no todos los enfermos con historia clínica de intolerancia presentan una reacción positiva al test de provocación, ni todos los que reaccionan de forma positiva al test refieren historia clínica de intolerancia. Hechos que se podrían explicar por un incorrecto diagnóstico clínico o una variación en la sensibilidad o en el tipo de respuesta ³. De igual forma un resultado negativo en la prueba de provocación no garantiza la tolerancia a los AINEs para toda la vida, ya que solo indica la situación actual del individuo y en algunos casos se puede modificar.
El diagnóstico del asma inducido por AINEs, como hemos comentado anteriormente, se puede realizar o bien por criterios clínicos o mediante la realización de los diferentes test de provocación descritos. En algunas ocasiones, con una historia clínica sugestiva, puede ser suficiente para realizar el diagnóstico. Utilizando la historia clínica para el diagnóstico de intolerancia a AINEs, se ha descrito una especificidad y sensibilidad del 97 y 71% respectivamente ².
El gold standard actual para el diagnóstico de este síndrome es el test de provocación oral con AAS ^4,5, test que posee los mayores valores en cuanto a sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo. A pesar ello, hay que tener en cuenta que este test consume mucho tiempo, puede producir reacciones severas, reacciones tardías importantes y no se puede realizar en pacientes obstruidos en situación basal.
Con el fin de disminuir el riesgo y gravedad de las reacciones, y de acortar su duración, se ha propugnado la realización del test de inhalación bronquial con ASA-lisina ^6-9. Test descrito como más seguro y de menor duración que la provocación oral, pero que sigue sin poderse realizar en pacientes con obstrucción bronquial basal y en ocasiones se ha descrito la aparición de reacciones tardías, no obstante, tras 15 años de experiencia parece ser una técnica eficaz para el diagnostico de este síndrome.
En fechas mas recientes se ha descrito el test de provocación nasal con ASA-lisina, que se basa en la instilación de ASA-lisina en el cornete inferior de ambas fosas nasales y la posterior monitorización de los síntomas nasales desencadenados (obstrucción nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos en salvas). La obstrucción nasal es el parámetro más objetivo que podemos valorar, pudiéndose monitorizar mediante la utilización de diferentes métodos como la rinomanometría anterior activa (RNM), la valoración del pico flujo inspiratorio nasal (PFIN) y la rinomanometría acústica (RA) ^10-14. Este test es el que requiere menos tiempo para su realización, tiene menor riesgo y se puede realizar en los pacientes con obstrucción bronquial basal, y a los que no se debe de retirar su tratamiento antiasmático habitual.
Debido a la menor sensibilidad demostrada por parte de la provocación bronquial y nasal con respecto a la provocación oral "gold standard", existe unanimidad en que se debe de realizar la prueba de provocación oral en los casos en los que la bronquial y nasal sea negativa, es decir, la negatividad de la provocación bronquial y nasal no descarta el diagnóstico de intolerancia a AINEs.
Son necesarios estudios que definan la sensibilidad y especificidad de estas exploraciones diagnósticas en series más grandes antes de poder aconsejarlas definitivamente para su utilización de forma rutinaria con fines diagnósticos.
Hasta ahora, los protocolos de provocación descritos son diferentes dependiendo de los diferentes grupos de trabajo, variando en su metodología, dosis administrada, criterios de evaluación y duración del periodo de observación. En un intento de homogeneizar la metodología el Aspirin Induced Asthma Network European (AIANE) esta realizando actualmente un estudio multicéntrico comparativo de los tres métodos de provocación con un único protocolo para cada vía de administración.
Se ha intentado encontrar una metodología in vitro para establecer el diagnóstico de intolerancia a AINEs. Se ha valorado la quimioluminiscencia que presentan las plaquetas al incubarlas con AAS ¹⁵, la modificación plasmática de la PG F2 al exponer el plasma a AAS ¹⁶, la valoración de la LT E4 en orina de estos pacientes, y la liberación de los sulfidoleucotrienos al exponer leucocitos enriquecidos con basófilos a AAS en presencia de C5 e IL 3 (CAST .)^17,18. Hasta el momento solo esta última técnica parece tener unos porcentajes de especificidad y sensibilidad aceptables, no obstante es necesario el estudio de mayores series para valorar su posible aplicación clínica.

REFERENCIAS (bibliografía)

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2. Castillo JA, Picado C. Prevalence of aspirin intolerance in asthmatics treated in a hospital. Respiration 1986; 50: 153-157.
3. Pleskow WW, Stevenson DD, Mathison DA, Simon RA, Schatz M, Zeiger RS. Aspirin-sensitive rhinosinusitis/asthma spectrum of adverse reactions to aspirin. J Allergy Clin Immunol 1983; 71: 574-579.
4. Szczeklik A. Relationship of inhibition of prostaglandin biosyntesis by analgesics to asthma attacks in aspirin-sensitive patients. Br Med J 1975; 1: 67-69.
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7. Bianco S, Robuschi M, Petrigni G. Aspirin Sensitivity in asthmatics. Br Med J1981, 282: 146.
8. Phillips ED, Foord r, Holgate ST. Inhaled lysine-aspirin as a bronchoprovocation procedure in aspirin sensitive asthma: its repeatability, absence of late-phase reaction , and the role of histamine. J Allergy Clin Immunol 1989; 84: 232-241.
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10. Ortolani C, Mirone C, Fontana A, Folco GC, Miadonna A, Montalbetti N et al. Study of mediators of anaphylaxis in nasal wash fluids after aspirin and sodium metabisulfite nasal provocation in intolerant rhinitic patients. Ann Allergy 1987; 59: 106-112.
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12. Pawlowicz A, Williams WR, Davies BH. Inhalation and nasal challenge in the diagnosis of aspirin-induced asthma. Allergy 1991; 46: 405-409.
13. Milewski M, Mastalerz L, Nizankowska E, Szczeklik A. Nasal provocation test with lysine-aspirin for diagnosis of aspirin-sensitive asthma. J allergy Clin Immunol 1998; 101: 581-586.
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17. Kubota Y, Imayama S, Toshitani A, Miyahara H, Tanahashi T, Uemura Y et al. Sulfidoleukotriene release test (CAST) in the hypersensitivity to nonsteroidal antiinflamtory drugs. Int Arch Allergy Immunol 1997, 114: 361-366.
18. May A, Weber A, Gall H, Kaufmann R, Zollner TM. Means of increasing sensitivity of an in vitro diagnostic test for aspirin intolerance. Clin Exp Allergy 1999, 29: 1402-1411.

PROVOCACIÓN BRONQUIAL INHALATIVA. TÉCNICA Y EVALUACIÓN DE RESULTADOS

Dr. Juan Fraj Lázaro.
Servicio de Alergia. Hospital Clínico Universitario "Lozano Blesa".

Zaragoza

Introducción

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son uno de los grupos de fármacos más frecuentemente implicados en reacciones adversas a medicamentos observadas en una consulta de Alergia, en parte debido a su amplísima utilización. Un pequeño porcentaje de pacientes asmáticos sufren reacciones respiratorias adversas tras la administración de estos fármacos, caracterizadas por la aparición de rinoconjuntivitis y broncoespasmo. A estos sujetos se les cataloga, indistintamente, de tener asma inducido por aspirina, de intolerancia o idiosincrasia a AINEs o, mejor, de pseudoalergia a AINEs. El asma asociado con pseudoalergia a AINEs es una entidad clínica con personalidad propia caracterizada por la presencia de asma bronquial, rinosinusitis hiperplásica eosinofílica, generalmente con poliposis nasal y broncoespasmo que aparece de 1/2-3 horas después de la administración de un AINE. La presencia de estas tres características clínicas da nombre al ya clásico síndrome de ASA-tríada o tríada de Samter. La prevalencia de pseudoalergia a AINEs en una población de pacientes adultos con asma intrínseco puede llegar a ser del 15 %. Esta cifra puede alcanzar el 30-35 % en asmáticos con poliposis nasal, incluso en ausencia de historia de reacción adversa respiratoria a AINEs. 
En la actualidad no disponemos de ningún método "in vivo" o "in vitro" que muestre excelentes índices diagnósticos y, a la vez, sea inocuo para el paciente. La única prueba que se ha mostrado eficaz en el diagnóstico del asma asociado con pseudoalergia a AINEs es la provocación oral con AAS, no exenta de riesgos. Por este motivo se le considera el gold standard o patrón oro en el diagnóstico de este síndrome. Cualquier otro test diagnóstico que se pretenda introducir en la clínica debe validarse frente a esta prueba. A este respecto, desde hace más de dos décadas viene utilizándose la prueba de exposición bronquial inhalativa con acetilsalicilato de lisina (ASA-lisina) como método diagnóstico alternativo a la exposición oral. Si bien la vía inhalativa se ha mostrado más segura y más rápida que la vía oral, no existen datos convincentes sobre sus verdaderos índices diagnósticos. Con el objetivo de validar la prueba de exposición inhalativa diseñamos el estudio que, a continuación, pasamos a exponer, haciendo especial hincapié en los aspectos técnicos de la misma. 

DISEÑO DEL ESTUDIO

Reclutamiento de los pacientes

Se reclutaron cuarenta y cinco pacientes asmáticos con el siguiente perfil clínico:
­ Asma intrínseco bien controlado clínica y funcionalmente. 
­ FEV-1 60 % del teórico y 1.500 ml.
­ Rinosinusitis intensa con hipoosmia/anosmia. 

La idea fue construir dos grupos de asmáticos: Un grupo de tolerantes a la aspirina y un grupo de intolerantes. Seis pacientes habían tolerado algún AINE en el mes previo por lo que se les incluyó en el grupo de tolerantes. Por el contrario, dos habían ingresado en U.C.I. tras la toma de metamizol y aspirina y otro más había ingresado en nuestro hospital tras tomar un comprimido de aspirina. Lógicamente, estos tres pacientes fueron incluidos en el grupo de intolerantes. De los 36 restantes faltaba saber cuantos de ellos eran realmente intolerantes y cuantos tolerantes. Para ello se procedió, en todos los casos, a realizar la correspondiente prueba de exposición oral con aspirina. 

Prueba de exposición oral a la aspirina
Esta prueba se realizó en condiciones de estabilidad clínico-funcional, siguiendo el siguiente protocolo:
­ Día 1:
       Placebo
       Placebo
       Placebo
­ Día 2:
       Aspirina 30 mg
       Aspirina 60 mg
       Aspirina 125 mg
­ Día 3:
       Aspirina 250 mg
       Aspirina 500 mg

Tanto el placebo (lactosa) como el AAS fueron preparados en el Servicio de Farmacia de nuestro Hospital y presentado en cápsulas opacas. Las dosis fueron administradas a intervalos de 1 hora, realizándose, previamente, espirometría. Una caída 20 % en el valor del FEV-1 fue considerada respuesta positiva, calculándose la PD-20 aspirina (dosis de provocación que produce una caída del 20 % en el FEV-1) a partir de la fórmula correspondiente. 
De los 36 asmáticos expuestos oralmente a la aspirina, 16 respondieron positivamente, todos ellos con la respuesta clásica de rinoconjuntivitis y broncoespasmo. Este número, sumado a los 3 diagnosticados inequívocamente por historia clínica, hacen un total de 19 asmáticos con pseudoalergia a AINEs en nuestra serie (42 %). En todos los casos el descenso del FEV-1 20 % se consiguió con las dosis de 60 o 125 mg, con una PD-20 aspirina que osciló entre los 45 y 110 mg. Los 20 asmáticos restantes toleraron perfectamente la dosis máxima de 500 mg de aspirina. Al final quedaron construidos los dos grupos de asmáticos: Los intolerantes a la aspirina (19 = 42 %) y los tolerantes (26 = 58 %). 

Prueba de exposición bronquial con ASA-lisina

A los 19 pacientes intolerantes a la aspirina se les realizó un test de exposición bronquial a ASA-lisina, de acuerdo con el siguiente protocolo: 
1. Diluyente.
2. ASA-lisina 11.5 mg/ml.
3. ASA-lisina 22.5 mg/ml.
4. ASA-lisina 45 mg/ml.
5. ASA-lisina 90 mg/ml.
6. ASA-lisina 180 mg/ml.
7. ASA-lisina 360 mg/ml. 
El protocolo se cumplimenta en una mañana y, para ello, todos los pacientes continúan su tratamiento antiasmático con corticoides inhalados, b2 agonistas de acción prolongada y, en una minoría, con corticoides orales, con el objetivo de evitar posibles positivos falsos. Unicamente, los b2 agonistas de acción corta fueron interrumpidos en las 12 horas previas al estudio. Utilizamos un nebulizador Hudson 1720 conectado a una fuente continua de O2 con un flujo de activación de 7.5 l/min. y un débito de 0.250 ml/min. El paciente respira a volumen corriente a través de una boquilla durante 2 minutos, con oclusión nasal, empezando por el diluyente. Se realizan espirometrías a los 15 y 30 minutos post-inhalación. Si no se observan cambios espirométricos se procede a inhalar progresivamente las siguientes concentraciones hasta la obtención de un descenso 20 % en el FEV1 con respecto al obtenido con el diluyente o tolerar la máxima concentración de ASA-lisina (360 mg/ml). Con el fin de detectar posibles respuestas asmáticas tardías, cada paciente se automonitorizó el FEM durante las 24 horas siguientes a intervalos de 1 hora, respetando el sueño. Finalmente, en aquellos pacientes en los que la prueba hubiera sido positiva, se repetía a los 7-14 días con el objetivo de valorar su reproductibilidad. A los 26 asmáticos tolerantes a la aspirina se les realizó la prueba inhalativa directamente con la concentración máxima de 360 mg/ml de ASA-lisina. 
La prueba de exposición bronquial con ASA-lisina fue positiva en 8 de los 19 asmáticos intolerantes a la aspirina, obteniéndose valores variables en la PC-20 ASA-lisina. El broncoespasmo fue, en toso los casos, progresivo y fácilmente reversible tras la inhalación de b2 agonistas de acción rápida. No se detectaron respuestas indeseables a nivel nasoocular, cutáneo o laríngeo. El tiempo transcurrido desde la inhalación de ASA-lisina hasta la detección de la respuesta fue inferior a 30 minutos en todos los casos. Además, resultó ser reproducible puesto que la 2ª exposición bronquial también fue positiva en los 8 pacientes con valores de la PC-20 ASA-lisina similares, siempre en el rango de 1 2 concentraciones de ASA-lisina. En los 26 asmáticos tolerantes a las aspirina, la inhalación de ASA-lisina a la concentración máxima de 360 mg/ml fue perfectamente tolerada. En ningún caso se detectó respuesta asmática tardía. 

Evaluación de los resultados

De acuerdo con los resultados obtenidos en nuestro estudio y aplicando las fórmulas matemáticas correspondientes, los índices diagnósticos de la prueba de exposición bronquial con ASA-lisina son los siguientes: 
­  Especificidad: 100 %.
­ Valor predictivo positivo: 100 %.
­ Sensibilidad: 42 %.
­ Valor predictivo negativo: 70 %. 
­ Eficacia: 75 %. 
En conjunto, estos índices diagnósticos son peores que los encontrados en otras series sin que sepamos dar una explicación convincente aunque, probablemente, haya que buscarla en el uso continuado y a dosis altas de corticoides inhalados en todos nuestros pacientes. Parece ser que los corticoides inhalados protegerían mucho mejor del broncoespasmo producido al inhalar ASA-lisina que al administrar aspirina por vía oral. Esta podría ser la explicación más convincente de la baja sensibilidad de la prueba inhalativa encontrada en nuestra serie (42 %), aunque la especificidad sea excelente (100 %). En principio la prueba de exposición inhalativa con ASA-lisina nació con la idea de ahorrar tiempo y mejorar la tolerancia, obviando riesgos innecesarios para el paciente. Efectivamente, las ventajas de la exposición por vía inhalativa sobre la oral son la obtención de una respuesta más rápida y el ahorro considerable de tiempo. Además, esta respuesta se limita al tracto respiratorio inferior y es fácilmente reversible tras la inhalación de b2 agonistas. En nuestra serie estas características se han cumplido en su totalidad.
Pese a la baja sensibilidad del test, creemos que la exposición inhalativa bronquial con ASA-lisina puede ser un método diagnóstico válido en la búsqueda de pacientes asmáticos con pseudoalergia a AINEs. Ante tal sospecha proponemos iniciar el estudio mediante esta prueba y, considerando su gran especificidad, si resulta positiva, puede darse como seguro tal diagnóstico. Si, por el contrario, la prueba es negativa, deberemos recurrir a la exposición oral con aspirina. 

Bibliografía recomendada

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