Esteriodes tópicos y obstrucción nasal

Dra. Mercedes Cimarra.
Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

Esteroides tópicos y obstrucción nasal en la rinitis alérgica
La obstrucción nasal es un síntoma común a muchas afecciones nasales: rinitis, infección viral, poliposis, rinitis vasomotora, cuerpo extraño, desviación septal... Nos referiremos a la rinitis alérgica (RA) y en que medida los corticoides inhalados mejoran este síntoma.
En la fisiopatología de la rinitis alérgica (Fig.-1) esta implicados múltiples células y mediadores que son responsables de la obstrucción nasal. La tabla-1 representa lo que sucede en un modelo experimental tras provocación nasal con cada uno de los mediadores de la RA y cual serian sus fuentes celulares principales (1).
Desde la introducción de la beclometasona en 1973 los corticoides tópicos se han utilizado con éxito en el tratamiento de la rinitis.
Los corticoides producen sus efectos sobre las células mediante la activación del receptor de los glucocorticoides (GCS) para regular directa o indirectamente la transcripción de ciertos genes diana (2). Este receptor (GR) se encuentra en la mayoría de tipos de células, lo que explica los amplios efectos del tratamiento con GCS sistémicos.
Los cambios en la transcripción del gen conducen a un aumento o descenso de la producción de ácido ribonucleico mensajero (ARNm), y por tanto a un incremento en la producción de algunos mediadores y otras proteínas, incluyendo lipocortin-1, endonucleasas, endopeptidasa neutra y (-adrenoceptores, así como a una reducción en la producción de otros mediadores y citoquinas.
Las citoquinas también actúan sobre las células a través de cambios en la transcripción genética. Sus interacciones con los receptores sobre la superficie celular llevan a una activación de los factores de transcripción factor kappa B nuclear (NF-(B) y proteína de activación (AP-1). Éstos se trasladan entonces al núcleo y se fijan al ADN, normalmente del mismo modo que el receptor GCS, influenciando, por tanto, la producción de ARNm y la producción de proteínas proinflamatorias por parte de la célula. El complejo del receptor GCS puede interactuar directamente con la AP-1 y el NF-KB en el núcleo, evitando así su acción como factores de transcripción, y bloqueando eficazmente los efectos de las citoquinas en la célula. Esta interacción proteína-proteína, más que la fijación del complejo del receptor GCS al ADN, se considera actualmente un mecanismo muy importante en la acción antinflamatoria de los GCS.
A nivel de la mucosa nasal el efecto de los GC tópicos se traduce como disminución de:
•La permeabilidad capilar
•Respuesta glandular a estímulos colinérgicos
•Producción de citoquinas proinflamatorias
•Liberación de mediadores de la inflamación
•Infiltrado celular (linfocitos, eosinófilos...)
•Expresión de moléculas de adhesión
Selectividad tópica:
La base química principal del elevado potencial y selectividad tópica de los GCS inhalados es la presencia de sustituciones lipofílicas en las posiciones 17(, 16( o 17( en el núcleo de los GCS.
Cuando los sustitutos lipofílicos en el anillo D del núcleo de los GCS se seleccionan óptimamente, se consigue una combinación de tres propiedades clave: afinidad muy alta para el receptor GCS, una presencia y vida media incrementadas en el tejido en su aplicación local y una rápida inactivación por la biotransformación hepática que sigue a la absorción sistémica(3).
Una alta retención tisular local podría ser tan importante como una alta afinidad para el receptor para la actividad antiinflamatoria tópica. Sin embargo, a causa de la uniformidad del receptor GCS en todo el organismo, una alta afinidad para el receptor y/o una persistencia prolongada en el receptor no lleva per se a aumentar la selectividad tópica sino sólo a una alta actividad local. Cuando el GCS es absorbido a través de la vía aérea o el pulmón, saltándose el metabolismo de primer paso en el intestino o en el hígado, una elevada afinidad para el receptor y/o una renovación prolongada en el receptor se asociará con una alta actividad sistémica.
En España se han comercializado: Dipropionato de beclometasona (DB),Budesonida (BUD), Propionato de fluticasona (FP), Furoato de mometasona (FM), Acetonido deTriamcinolona (AT)

Biodisponibilidad sistémica de un GCS inhalado
Los efectos deseados de un GCS inhalado se cree que son debidos principalmente a la fracción de la dosis inhalada depositada en las vías aéreas. Los efectos del tratamiento con GCS inhalados que se producen como resultado de la disponibilidad sistémica del fármaco activo son mayoritariamente no deseados, y se ha puesto mucho interés en minimizar el riesgo de efectos sistémicos en el tratamiento con GCS inhalados (4).
La disponibilidad sistémica de un fármaco inhalado es la suma de su absorción por el tracto gastrointestinal y respiratorio. Después de la absorción a través de la pared intestinal y del hígado, el fármaco intacto que escapa al metabolismo de primer paso alcanzará la circulación sistémica. La absorción a través de los pulmones, o mucosa nasal lleva a una entrada directa del fármaco en la circulación sistémica.
Existen dos posibles vías para la absorción sistémica del tratamiento inhalado (Fig.-3)
* Una proporción de la dosis inhalada se deposita en la boca y faringe. A menos que se enjuague, normalmente se traga y puede ser absorbido por el tracto gastrointestinal. La porción de esta dosis que escapa a la inactivación por el metabolismo de primer paso en la pared intestinal o en el hígado se convierte entonces en disponible sistémicamente.
* Lo que queda de la dosis inhalada alcanza las vías aéreas, donde ejerce el efecto deseado. Los GCS inhalados disponibles hoy día no se inactivan en los pulmones ni en mucosa nasal; Los pulmones ofrecen una gran superficie para la absorción del fármaco, y la mayor parte de la porción de la dosis de los GCS disponibles actualmente que se deposita en la vía aérea es finalmente absorbida en la circulación sistémica.
Hasta hace poco, la preocupación sobre los efectos sistémicos de los GCS inhalados se ha centrado en la fracción del fármaco que es engullido y absorbido por el tracto gastrointestinal. Esto tiene cierta validez para el dipropionato de beclometasona, que posee una activación relativamente baja por el metabolismo de primer paso, pero tiene menos validez para BUD, FM, FM, AT. Cuando el metabolismo de primer paso es alto, la mayor parte del fármaco disponible sistémicamente provendrá de la absorción a través de los pulmones o mucosa nasal, más que de la absorción gastrointestinal (5).

Efectos adversos locales de GC tópicos nasales:
En general son fármacos bien tolerados, los efectos adversos que refieren los pacientes con más frecuencia son: Epistaxis 19-23% (11% placebo), Sequedad nasal 5%, Costras y Sensación de quemazón. Sin embargo, no hay referencias sobre aumento de infecciones, perforación de tabique ni atrofia de mucosa, a las dosis recomendadas con estos corticoides desarrollados después del DB.

Efectos adversos sistémicos de GC tópicos nasales:
Aunque no sean descrito efectos sistémicos con el uso de GC tópicos nasales actuales, si conviene saber que si se detecta actividad sistémica con el uso de estos, tanto en adultos como en niños y que esta varia con la pauta posológica (6). Por ejemplo, valorando la excreción de cortisol 12-24h (7,8):
•No se modifica en niños o adultos con dosis única matutina de 200 o 4005 de BUD y si se modifica en adultos tras 2 dosis de 400 5 BUD y 200 5 FP
En niños, si valoramos el crecimiento a corto plazo mediante Kemometria (9),se observa que:
•MF 2005 y BUD 4005 en dosis única matutina no produce cambios, sin embargo 200 5 BUD dos veces al día si disminuye el crecimiento a corto plazo
A pesar de esta actividad sistémica con GCS tópicos nasales a dosis recomendadas no se ha demostrado supresión del eje adreno-cortical, osteoporosis, retraso estatural (un caso con Betametasona), cataratas o HT ocular, pero conviene tenerlo en cuenta por el "efecto sumación" ya que estos pacientes pueden estar recibiendo GCS inhalados por el asma.
Efectos de los GC tópicos sobre la obstrucción en la rinitis
Existen ya mas de 100 estudios doble ciego controlados con placebo en los que se ha demostrado la eficacia de los GCS en el tratamiento de la rinitis alérgica(10-20).
Todos los grupos de tratamiento activo con GCS fueron superiores al placebo en el control de los síntomas globales de la RA. Comparado con antihistamínicos, los GCS son mejores en el tratamiento de la obstrucción nasal.
La mayor parte de los estudios contempla puntuación de síntomas y solo en algunos se valora un seguimiento objetivo de la evolución de la obstrucción mediante Rinomanometría o PFIN nasal. En estos trabajos se encuentran variaciones significativas de flujos o resistencias nasales, comparadas con placebo, tras exposición natural al antígeno, tanto en niños como en adultos. La mejoría se relaciona, en muchas ocasiones, con la dosis de GCS y en tratamientos superiores a las dos semanas, aunque la disminución de los síntomas se produce antes.
El efecto de los GCS sobre el aumento de resistencia o disminución del flujo nasal debido a la provocación nasal con histamina, varia si se realiza el estudio en polínicos asintomáticos, o en rinitis perenne.
La premedicación con 2 semanas de GCS tópicos y la posterior provocación nasal con histamina en rinitis perenne disminuye resistencia nasal inducida por histamina, mientras que tiene mínimos efectos en polínicos asintomáticos.
Los estudios realizados valorando la eficacia de los GCS previos a la provocación nasal con alérgeno discrepan en cuanto a sus efectos sobre la fase inmediata de la reacción, ya que unos autores encuentran beneficio y otros no. Sin embargo existe unanimidad en su beneficio en la fase tardía.
Los GCS tópicos nasales funcionan mejor cuando se utilizan regularmente durante un periodo preestablecido, pero existen estudios controlados que demuestran su eficacia como tratamiento de rescate en la rinitis estacional, aunque se refiere a síntomas globales sin especificar claramente la obstrucción (21).
Aunque la potencia tópica de los diferentes GCS varia, los ensayos clínicos no han sido capaces de demostrar diferencias significativas entre ellos en el tratamiento de rinitis estacional y perenne (22).
Los GCS tópicos nasales son tratamientos farmacológicos de primera línea en el tratamiento de la obstrucción en la rinitis alérgica. Su utilización junto con los antihistamínicos controla de forma eficaz los síntomas de la RA. No debemos olvidar el tratamiento etiológico, capaz de modificar la evolución natural de la enfermedad, ni las medidas de evitación siempre que sean posibles. Hay que valorar también la circunstancia de que estos pacientes pueden estar recibiendo GCS inhalados por el asma que se sumarian al tratamiento tópico nasal.

Bibliografía.
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