Estudios de reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas
María José Torres, Cristobalina Mayorga, Laura Leyva, José Luis
Rodríguez-Bada, Miguel Blanca.
Unidad de Investigación de enfermedades alérgicas.
Complejo Hospitalario Carlos Haya de Málaga.
Ir a la ponencia del Dr. Joaquín Sastre
RESUMEN
Los antibióticos betalactámicos constituyen la causa mas frecuente de reacciones
adversas a fármacos mediadas por un mecanismo inmunológico específico. Estos
antibióticos se clasifican según su estructura química en dos grandes grupos,
penicilinas y cefalosporinas, que poseen un anillo común de cuatro carbonos denominado
anillo betalactamico. Las penicilinas poseen ademas un anillo tiazolidmnico de cinco
carbonos y las cefalosporinas uno dihidrotiazina, y todos poseen al menos una cadena
lateral que es la responsable de las diferencias dentro de cada grupo. Tras la
introducción de las cefalosporinas en el mercado comienzan a aparecer reacciones
alérgicas y la primera posibilidad que se plantes fue que fuesen debidas a reactividad
cruzada con las penicilinas. Estas reacciones en un principio estaban sobrestimadas ya que
las primeras cefalosporinas lanzadas al mercado estaban contaminadas con penicilinas. La
reactividad cruzada in vivo entre penicilinas y cefalosporinas de diferente cadena lateral
se estima alrededor del 10% y ista puede aumentar hasta un 38% si las cadenas laterales
son idinticas. El consumo de cefalosporinas esta aumentando por lo que el número de
pacientes que consultan por reacciones primarias a las mismas van en aumento. En un primer
estudio realizado en 1997 se encuentra que un 50% de los pacientes alérgicos a
cefalosporinas tenman reactividad cruzada con penicilinas pero en un estudio realizado
cinco años después existe un aumento importante de las reacciones selectivas hasta un
87%, de las cuales un 58% eran selectivas a una sola cefalosporina y el resto reacciona
cruzadamente a otras cefalosporinas. Esto se debe a que en este segundo estudio la
mayoría de los pacientes habían reaccionado frente a cefalosporinas de tercera
generación y ninguno a cefalosporinas de primera generación y en el primer estudio
varios pacientes habían reaccionado a cefalosporinas de primera generación cuya
estructura es más similar a las penicilinas. Las reacciones alérgicas a betalactamicos
constituyen la causa más frecuente de reacciones adversas a fármacos mediadas por un
mecanismo inmunológico específico (1,2). De éstos, las penicilinas son el grupo mas
involucrado y mejor estudiado debido a dos motivos fundamentales: su alto consumo y la
estabilidad química de los conjugados formados. La incidencia de reacciones esta
disminuyendo probablemente debido a una mejora en los procesos de manufactura, sin embargo
esta se ve parcialmente compensada por la constante introducción de nuevos derivados para
su consumo.
- Estructura química de los antibióticos betalactámicos:
La familia de los betalactámicos está formada por antibióticos naturales y
semisintéticos que inhiben fundamentalmente algún paso de la síntesis de la pared
celular bacteriana. Según su estructura química se clasifican en los siguientes grupos:
- Clases mayores:
Penicilinas.
Cefalosporinas:
Primera Generación.
Segunda Generación.
Tercera Generación.
- Clases menores:
Monobactamas.
Carbapenemas.
Oxacefemas.
Clavamas.
Se caracterizan por poseer un anillo comzn de cuatro carbonos denominado anillo
betalactamico (A) que da nombre al grupo. Las penicilinas poseen ademas un anillo
tiazolidmnico (B) de cinco carbonos, las cefalosporinas un anillo dihidrotiazina (B) y
los carbapenemas (B) un anillo de cinco carbonos. Los monobactamas tan solo poseen un
anillo que es el betalactamico. Todos poseen al menos una cadena lateral que es la
responsable de las diferencias dentro de cada grupo, las cefalosporinas y carbapenemas
tienen dos cadenas laterales. Diferentes grupos pueden tener cadenas laterales idinticas,
como ocurre entre la amoxicilina y el cefadroxilo (Fig 1: Estructura qummica de los antibisticos betalactamicos).
- Clasificación de las reacciones alérgicas a betalactamicos: Una clasificación
clasica de las reacciones alérgicas a farmacos con base inmunológica, es en función
del intervalo de tiempo que transcurre entre la toma del farmaco y la aparición de la
reacción (2):
- Inmediatas: Ocurren en la primera hora tras la administración del farmaco. Las
manifestaciones clínicas más frecuentes son: anafilaxis, hipotensión, edema laríngeo y
urticaria/angioedema. Este tipo de reacciones suelen ser IgE mediadas.
- Aceleradas: Ocurren entre 1 a 72 horas tras la toma del fármaco. La clínica es
urticaria/angioedema, edema larmngeo y sibilancias. El mecanismo implicado en este tipo
de reacciones no esta suficientemente aclarado.
- Tardías: Ocurren a partir de las 72 horas posteriores a la toma del fármaco. No está
establecido el límite máximo del intervalo aunque este puede ser de hasta varias
semanas. Las manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas, rash, nefritis, anemia,
neutropenia, trombocitopenia, enfermedad del suero, fiebre, dermatitis exfoliativa y
síndrome de Stevens-Johnson. Este tipo de reacciones suelen estar mediadas por linfocitos
T.
- Rutas de metabolización y formación de determinantes antigénicos:
Los antibióticos betalactámicos son inmunológicamente considerados haptenos por ser
estructuras de bajo peso molecular que necesitan unirse a moliculas transportadoras para
adquirir un completo poder inmunsgeno.
- Las penicilinas tienen un determinante antigénico mayor que es el bencilpeniciloil
(BPO) formado por el ataque nucleofílico de la molécula de penicilina por el grupo amino
de las proteínas plasmáticas o de membrana celulares (Fig 2: Estructura química del determinante antigénico
bencilpeniciloil). Se denomina determinante antigénico mayor porque clasicamente se
considera que la mayoría de los pacientes alérgicos a la penicilina reaccionan frente a
este determinante. Los determinantes antigénicos menores son una mezcla de
bencilpenicilina, bencilpeniciloato y bencilpeniloato y a ellos reaccionan de forma
variable una menor proporción de los sujetos alérgicos a penicilinas (3).
- A semejanza de los que ocurre con las penicilinas se presupone, en el caso de las
cefalosporinas, la existencia de un determinante cefalosporil producido por el ataque
nucleofílico del anillo betalactamico por el grupo amino de proteínas (Fig 3: Estructura química del
determinante antigénico cefalosporil).
Este determinante es menos conocido que el BPO debido a su baja estabilidad y a que es un
paso intermedio transitorio antes de degradarse a estructuras mas simples. Aunque esta
equivalencia se utilizó en su día por Abraham (4) y Hamilton-Miller (5) actualmente
esta pendiente de nueva evaluación. La inmunoquímica de las cefalosporinas es mas
compleja y menos conocida que la de las penicilinas debido a la baja estabilidad e
inmunoreactividad de los diferentes metabolitos formados. Desconocemos la ruta de
formación de conjugados in vivo e in vitro, así como la existencia o no de determinantes
antigénicos menores.
A pesar de que gran parte de los trabajos publicados han apuntado como determinante
fundamental de las penicilinas el formado por el grupo BPO, desde el principio se sabía
que algunas penicilinas eran mas inmunógenas que otras. Mediante la producción de
anticuerpos monoclonales frente a bencilpenicilina, de Haan demostrs la existencia de al
menos tres determinantes antigénicos en dicha estructura: anillo de tiazolidina, cadena
lateral y nuevo determinante antigénico (6) (Fig 4: Epitopos en la molécula de penicilina según los estudios de
de Haan con anticuerpos monoclonales).
La cadena lateral es la estructura que marcara las diferencias entre las distintas
penicilinas y el nuevo determinante antigénico se define como la estructura química
formada por la unión entre el grupo carbonilo del anillo betalactamico con un grupo
amino de una proteína transportadora. Este último epitopo es común para todos los
betalactamicos que se unan a proteínas.
Mediante la producción de anticuerpos monoclonales frente a la amoxicilina, se ha
determinado que si bien la estructura de la cadena lateral es la que induce la mayor parte
de los anticuerpos se necesita ademas de otras estructuras de los antibióticos para un
reconocimiento óptimo indicando que los determinantes antigénicos de la amoxicilina no
estan tan bien definidos como anteriormente se había descrito. A partir de estudios de
inhibición, los patrones de reconocimiento de estos anticuerpos se pueden agrupar en:
anticuerpos selectivos a la cadena lateral de amoxicilina, anticuerpos que reconocen de
forma selectiva la cadena lateral de la amoxicilina pero necesita de parte de la región
nuclear de la molécula para tener un reconocimiento óptimo, anticuerpos que reconocen la
cadena lateral de la amoxicilina con reactividad cruzada con la de otras penicilinas y
cefalosporinas y anticuerpos que reconocen la región nuclear del antibiótico con lo que
se produce una reactividad cruzada entre los diferentes betalactamicos (7). Estos
patrones de reconocimiento han sido igualmente confirmado en una población de pacientes
con reacción inmediata a penicilinas (8). En el caso de los determinantes de
cefalosporinas los estudios realizados por Nagakura y colaboradores mediante la
producción de anticuerpos monoclonales en ratón frente a cefalexina confirman que la
cadena lateral tiene importancia en el reconocimiento de las cefalosporinas (9). Ellos
encuentran una serie de especificidades en sus anticuerpos y entre las mas importantes
estan: la cadena lateral, el núcleo cefema abierto y la unión cefema-proteína. (Fig 5: Epitopos en la molécula de
cefalexina según los estudios de Nagakura con anticuerpos monoclonales)
- Reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas:
Poco después de la introducción de las cefalosporinas en el mercado comienzan a aparecer
reacciones alérgicas. Dado que las cefalosporinas poseen un anillo betalactamico común
con las penicilinas la primera posibilidad que se planteó fue que estas reacciones
surgieran por reactividad cruzada con las penicilinas. La existencia de reacciones a
cefalosporinas en un principio estaba sobrestimada ya que las primeras cefalosporinas
lanzadas al mercado estaban contaminadas con penicilinas, por lo que estabamos detectando
pacientes alérgicos a penicilinas y no a cefalosporinas. El estudio diagnóstico se
complicaba al desconocer la estructura química del determinante antigénico mayor de las
cefalosporinas y si se producían determinante antigénicos menores. Los primeros estudios
realizados en animales de experimentación con técnicas de anafilaxis cutanea pasiva y
anticuerpos hemaglutinantes encontraron reactividad cruzada entre penicilinas
(bencilpenicilina) y cefalosporinas (cefalosporina C, cefalexina, cefaloridina) (10). La
mayoría de los datos de reactividad cruzada que disponemos en humanos provienen de la
evaluación de sujetos alérgicos a penicilinas a los cuales se les administra
cefalosporinas, encontrando incidencias muy dispares que van de un 8 a un 50%. Lo mas
probable es que la incidencia real sea de un 10 a un 15%. En un estudio publicado por
Blanca y colaboradores se evalúan un grupo de 19 pacientes alérgicos a penicilinas que
tenían un resultado heterogeneo en la reactividad cutanea: un 52% de los pacientes
tenman pruebas positivas a BPO, un 63% positivas a determinantes menores (MDM), un 10% a
ampicilina (AMP) y un 15% a amoxicilina (AX). Se evaluó en todos los pacientes la
existencia de reactividad cruzada con cefalosporinas y para ello se les administró
cefamandol por vía parenteral, y si esta era tolerada se les administraba cefaloridina.
Tan solo dos pacientes (10.5%) reaccionaron con cefamandol y ninguno de los diez restantes
reaccionaron con cefaloridina. Cuando se analizó un pool de sueros positivos de estos
pacientes así como tres sueros individuales todos fueron inhibidos por el cefamandol. Por
lo cual la reactividad cruzada in vitro fue mayor que la encontrada in vivo y esto puede
ser debido a la diferente concentración del hapteno, a una diferente densidad
hapteno-proteína y a una diferente haptenización del medicamento in vivo e in vitro (11)
Desde un principio se intuyó la importancia de la cadena lateral de las cefalosporinas y
penicilinas a la hora de evaluar la existencia de reactividad cruzada. Los anticuerpos
anti-BPO reaccionan bien con algunas cefalosporinas que tienen cadena lateral idéntica a
la bencilpenicilina (cefalotina y cefaloridina) pero poco con otras cefalosporinas con
cadena lateral diferente (cefuroxima y cefotaxima). Asimismo se comprobs que los
anticuerpos frente a cefazolina reaccionaban poco con cefalotina y cefaloridina pero estos
dos últimos si reaccionaban bien entre sí al tener cadena lateral muy similar. No
obstante la reactividad encontrada con anticuerpos IgG no es totalmente extrapolable a la
IgE (12). Investigadores del grupo de Blanca evaluaron la reactividad cruzada entre la
amoxicilina y cefradoxilo que son una penicilina y una cefalosporina con idéntica cadena
lateral. Para ello estudian 21 pacientes con reacciones inmediatas selectivas a
amoxicilina. Se define un paciente con reaccisn selectiva a amoxicilina como aquel que
habiendo tenido una reacción inmediata con amoxicilina (urticaria/angioedema o
anafilaxis/shock anafilactico) presenta pruebas cutaneas negativos a BPO y MDM y RAST
negativo a BPO con buena tolerancia a bencilpenicilina. Ademas estos pacientes han de
tener pruebas cutaneas positivas a AX o AMP y/o RAST positivo a AX y si lo anterior es
negativo pruebas de tolerancia medicamentosa con AX positiva. En este grupo de pacientes
el 71% tenían tests cutaneos positivos a AX y el 42% tests cutaneos positivos a AMP. A
todos los pacientes se les administró cefadroxilo y 8 (38%) presentaron una respuesta
positiva, y ninguno reaccionó al cefamandol que tiene una cadena lateral diferente a la
amoxicilina. Esto indica que la reactividad cruzada entre dos cefalosporinas que comparten
la misma cadena lateral es de un 38% (13). Sastre en un estudio similar encuentra una
reactividad cruzada entre ambos antibióticos de un 12 % (14). La no existencia de una
reactividad del 100% creemos se debe fundamentalmente a que la contribución de la cadena
al epitopo aunque necesaria necesita de las otras estructuras de la molécula para el
reconocimiento óptimo. Audicana y colaboradores estudian la respuesta a cefalexina y
ceftazidima en 34 pacientes alérgicos a penicilina (15). El diagnóstico de alergia a
penicilina se realizó mediante pruebas cutaneas y/o RAST positivos y se confirmó
mediante pruebas de provocación en los casos negativos. En el 78% de los pacientes el
medicamento implicado fue una aminopenicilina. 5 pacientes presentaron pruebas cutaneas
positivas a cefalexina de las cuales 4 tenían pruebas cutaneas positivas a AMP/AX y 1
presentaba un RAST positivo a AMP/AX. Ningún paciente tuvo pruebas cutaneas a
ceftazidima y todos toleraron su administración. Se deduce que un 14% del total de
pacientes alérgicos a la penicilina y un 31% de los alérgicos a ampicilina tenían
reactividad cruzada con la cefalexina. Teniendo en cuenta que la cefalexina y ampicilina
comparten la cadena lateral esta es un factor a tener en cuenta cuando se evalúa la
reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas ya que la reactividad cruzada se
duplica cuando comparten la misma cadena lateral (15).
- Reactividad cruzada entre cefalosporinas y penicilinas:
Tras las penicilinas, las cefalosporinas son el grupo de antibióticos betalactamicos que
con mayor frecuencia inducen una respuesta alérgica selectiva. Las reacciones alérgicas
a cefalosporinas se han valorado fundamentalmente en sujetos alérgicos a penicilinas pero
a medida que su consumo va en aumento cada vez encontramos mas pacientes que consultan por
haber presentado una reacción alérgica a cefalosporinas. En un primer estudio realizado
en 1997 por Romano y colaboradores (16) encontraron que un 50% de los pacientes alérgicos
a cefalosporinas tenían reactividad cruzada con penicilinas y la otra mitad eran
selectivos a cefalosporinas tolerando la administración de penicilinas. En este último
grupo existen dos subgrupos que corresponden al 50% cada uno: Pacientes que responden
solamente a una cefalosporina la cual ha sido la responsable de la inducción de la
reacción alérgica y pacientes que reaccionan a varias cefalosporinas ademas de la
reactividad a la cefalosporina inductora. En un segundo estudio de estos mismos autores
realizado en la misma población de pacientes pero cinco años después los porcentajes
encontrados difieren (17). Se encuentra un aumento importante de las reacciones selectivas
a cefalosporinas hasta un 87%, de las cuales un 58% eran selectivas a un sola
cefalosporina y el resto reacciona cruzadamente a otras cefalosporinas. Tan solo un 13% de
los pacientes tenían reactividad cruzada con penicilinas. Las diferencias entre ambos
estudios puede ser debida fundamentalmente al hecho de que en este segundo estudio la
mayoría de los pacientes habían reaccionado frente a cefalosporinas de tercera
generación y ningún paciente lo había hecho a cefalosporinas de primera generación y
en el primer estudio varios pacientes habían reaccionado a cefalosporinas de primera
generación cuya estructura es mas similar a las penicilinas.
- Reactividad cruzada entre otros antibióticos betalactamicos:
Los carbapenemas cuyo representante fundamental es el Imipenem, tienen un alto grado de
reactividad cruzada con el resto de betalactamicos (18), por lo que es un farmaco a
evitar. Los monobactamas que son un grupo de antibióticos betalactamicos que contienen
un anillo monocíclico. El prototipo de estos antibióticos es aztreonam. A pesar de que
los determinantes antigénicos generados son analogos a los del resto de betalactamicos
se han descrito reacciones selectivas a aztreonam y los pacientes alérgicos a
betalactamicos no monobactamas toleran la administración del mismo (19). Dado que el
aztreonam y la ceftazidima comparten la misma cadena lateral existen casos descritos de
reactividad cruzada entre ambos (20). En resumen podemos concluir afirmando que los
patrones de especificidad y reactividad cruzada entre los diferentes grupos de
antibióticos betalactamicos esta en continuo cambio y que es necesario un mejor
conocimiento de las rutas metabólicas y generacósn de haptenos de los diferentes
farmacos para así mejorar los métodos diagnósticos in vivo e in vitro que nos permita
un diagnóstico correcto y manejo de los pacientes.
BIBLIOGRAFIA
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REACITIVIDAD CRUZADA CLÍNICA ENTRE PENICILINAS Y
CEFALOSPORINAS
Joaquín Sastre.
Servicio de Alergia
Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
Ir a la ponencia previa de la Dra. Torres
INTRODUCCIÓN
Las penicilinas y cefalosporinas pertenecen al grupo de antibióticos betalactamicos.
Este grupo de antibióticos es el mas utilizado en la practica clínica por tener una
baja toxicidad y un buen espectro antimicrobiano (1). En la actualidad hay mas de 50
betalactamicos comercializados en casi todos los países del mundo. El espectro
antimicrobiano, la farmacocinética y la farmacodinamica varía según la estructura de
la molécula . Las moléculas de mas amplio espectro son los carbapenems. Los
betalactamicos tienen en común el anillo betalactamico siendo diferente el anillo unido
a éste, el tiazolmnico para las penicilinas, la dihidrotiazina para las cefalosporinas,
un anillo de cinco miembros en el caso de los carbapenems, o sin anillo en el caso de los
monobactams. A un lado, o en los dos lados del anillo estos compuestos pueden tener una
cadena lateral que marca la diferencia de actividad y la farmacocinética en los distintos
compuestos. Estas cadenas laterales pueden ser iguales en penicilinas y cefalosporinas, o
muy semejantes entre las distintas moléculas.
Ejemplos de compuestos con la misma cadena lateral son, ampicilina y cefalexina,
amoxicilina y cefadroxilo.
Los betalactamicos se metabolizan en mayor o menor grado produciendo nuevos compuestos y
uniéndose a proteínas plasmaticas. La unión a proteínas se realiza tras la ruptura
del anillo betalactamico. Esto conlleva a que se pueda formar un antígeno completo y por
lo tanto, dar lugar a una respuesta inmune (2). Sin embargo, sólo una pequeña
proporción de pacientes que presentan una respuesta inmune manifestaran una enfermedad
inmunopatológica. Los betalactamicos pueden dar lugar a respuestas tipo I (reacciones
alérgicas inmediatas), tipo II como anemias hemolíticas, tipo III como reacciones tipo
enfermedad del suero, mas típicas de las cefalosporinas, o de tipo IV, mediadas por
células, con manifestaciones del tipo exantemas descamativos o dermatitis de contacto.
Otras reacciones mediadas por estos antibióticos no tiene un claro mecanismo
inmunopatológico como erupciones maculopapulares, exantemas durante infecciones virales,
fiebre, nefritis intersticial, o exantema fijo. Aproximadamente la mitad de las reacciones
alérgicas que presentan los pacientes son de tipo I.
Aunque las reacciones alérgicas a betalactamicos son las mas frecuentes entre los
antibióticos, su causa puede ser simplemente debida a su mayor uso, mas que a su
potencial inmunsgénico La incidencia de reacciones alérgicas a penicilina se cifra
entre el 2 y el 3% y parece que la duración de los tratamientos previos no aumenta el
riesgo de reacciones alérgicas (3). La incidencia de reacciones alérgicas graves es de 1
por 10.000 tratamientos y es aún menor por debajo de 12 años.
Las reacciones alérgicas a cefalosporinas son mucho menos frecuentes, probablemente
debido a su menor consumo. La atopia no parece ser un factor de riesgo en padecer
reacciones alérgicas a estos compuestos.
DETERMINANTES ANTIGENICOS DE LAS PENICILINAS y CEFALOSPORINAS
El determinante mejor caracterizado de las penicilinas es el benzyl peniciloyl (BPO). Se
trata de una estructura binuclear compuesta por un núcleo fenilacetamida no polar y un
grupo tiazolidina con terminación carboxílica (4). La mayoría de los anticuerpos
parecen reconocer el grupo benzyl peniciloyl completo y la lisina de la cadena lateral con
porciones adyacentes de la proteína portadora. Dado que la mayoría de los anticuerpos en
humanos y animales van dirigidos a esta estructura se le ha llamado el determinante
antigénico mayor de la penicilina.
La penicilamina es otro determinante antigénico frecuente y que se puede generar a
través del acido peniciloico o de una estructura intermedia que resulta del penamaldato.
Este último puede conjugarse a proteínas y generar anticuerpos, si bien, no se han
descrito anticuerpos IgE frente a éste. El acido 6-amino penicilanico reacciona con
proteínas produciendo derivados penicoyl que parece tener poca relevancia como antígeno.
El Penicilanyl se produce a través del grupo carboxilo de la tiazolidina, y no parece que
tenga importancia en reacciones alérgicas. Las proteínas exógenas peniciloadas
acopladas a grupos benzyl peniciloyl pueden también comportarse como inmunógenas. Los
polmmeros de 6-APA, penicilina G y amoxicilina pueden generar determinantes antiginicos
nuevos o bien pueden tener reactividad cruzada con el BPO (5).
La cadena lateral de las penicilinas semisintéticas se han implicado en reacciones
alérgicas y se ha demostrado anticuerpos dirigidos a éstas (6). Sin embargo, parece que
el antígeno en este caso debe incluir otra parte de la molécula como el anillo
tiazolidina.
Los determinantes de las cefalosporinas estan mucho menos estudiados (5,7). Ademas, las
cefalosporinas son mas inestables y sufren un metabolismo mas intenso que las penicilinas
y en consecuencia, se pueden formar nuevos antígenos. Parece que las cadenas laterales
también pueden ser importantes, pero en otras ocasiones los anticuerpos se pueden dirigir
a parte de la estructura del anillo y a cadenas laterales. En consecuencia, las reacciones
alérgicas a cefalosporinas pueden aparecer por sensibilización a determinantes que
comparten con las penicilinas o a haptenos únicos de las cefalosporinas (5).
REACTIVIDAD CLmNICA CRUZADA ENTRE ALÉRGICOS A PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS CON DISTINTA
CADENA LATERAL
Desde hace unos años los habitos de prescripción de penicilinas han cambiado
drasticamente en algunos pamses. Por ejemplo, en España durante 1994 se consumieron
1.311.300 unidades de penicilina G y V, sin embargo, se consumieron 268.551.000 unidades
de penicilinas semisintéticas, siendo el 95% de ellas amoxicilina (1). Esto indica que
desde hace años muchos pacientes sólo han sido expuestos a amoxicilina.
En un estudio de revisión de casos y analisis de seguridad post-comercialización, Anne
et al. (8) concluyen que el riesgo de padecer una reacción alérgica a cefalosporinas en
pacientes con alergia a penicilinas es mínimo. Blanca et al, (9) en 1989 provocan a 19
pacientes alérgicos a penicilina, amoxicilina o ampicilina con cefamandol y cefaloridina.
Sólo dos pacientes (11%) tuvieron reacción con cefamandol. Pichichero (10) describe en
un estudio que de 81 pacientes con pruebas cutaneas a determinantes de penicilina,
ampicilina y amoxicilina 3(4%) tuvieron pruebas cutaneas positivas a alguna
cefalosporina. Recientemente nuestro grupo ha publicado un estudio de reactividad cruzada
entre pacientes alérgicos a penicilinas y cefalosporinas de varias generaciones (11). Se
realizaron pruebas cutaneas y provocaciones parenterales en 41 pacientes alérgicos a
penicilina y/o amoxicilina con cefazolina, cefuroxima y ceftriaxona. Todos ellos toleraron
todas las cefalosporinas. De lo que se deduce que la reactividad cruzada debe ser nula o
muy infrecuente.
La reactividad cruzada entre pacientes alérgicos a penicilina y otros betalactamicos
como monobactams o carbapenems es muy infrecuente, aunque se han descrito algunos casos de
reactividad cruzada
Con respecto a reactividad cruzada en casos de reacciones alérgicas no mediadas por IgE
la experiencia se reduce a muy pocos casos. Así nosotros no encontramos reactividad
cruzada con cefalospinas en dos casos de exantema fijo por amoxicilina (11). En el caso de
algunas pustulosis localizadas causadas por penicilinas la tolerancia a cefalosporinas ha
sido variable
REACTIVIDAD CLÍNICA CRUZADA ENTRE ALÉRGICOS A PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS CON LA MISMA
CADENA LATERAL
En lo que se ha llamado la experiencia española se describis que había una serie de
pacientes que eran alérgicos a amoxicilina pero que toleraban penicilina G y V (14, 15).
Estos pacientes representan en nuestra propia serie un 21% de pacientes de los pacientes
alérgicos, aunque en otras series la proporción llega al 30%. Esta peculiaridad se
podía explicar ,en principio, por sensibilización a la cadena lateral, que es la única
parte de la molécula que era diferente. Hace unos años realizamos un estudio de
reactividad cruzada (15) en pacientes alérgicos a amoxicilina y que toleraban penicilina, por prueba de provocacisn, a los que se realizs una provocacisn con cefadroxilo, una
cefalosporina que tiene una cadena lateral idéntica a la amoxicilina. El resultado fue
que sólo un 12% de los pacientes tuvieron una reacción inmediata con cefadroxilo, una
proporción muy baja para explicar que la cadena lateral sea la responsable de la
sensibilización. Curiosamente 15 de los 16 pacientes con estas características nunca
habían sido tratados con penicilina, pero sí con amoxicilina o ampicilina. Otro grupo
español (16) realizó un estudio similar en pacientes sensibilizados exclusivamente a
amoxicilina, en este caso 8 de 21 pacientes (31%) tuvieron reacción con el cefadroxilo.
Otro estudio similar (17) pero en pacientes alérgicos a penicilinas (penG, amoxicilina,
ampicilina) con tests cutaneos positivos a determinantes de penicilinas fueron provocados
con cefalexina, una cefalosporina con idéntica cadena lateral a la ampicilina, de los 34
pacientes sólo 5 (17%) tuvo prueba cutanea positiva a cefalexina, 4 de estos pacientes
tenían pruebas cutaneas positivas para amoxicilina y ampicilina y todos toleraron
ceftazidima
En estos casos el antígeno probablemente esté constituido por parte de la cadena lateral
y alguna otra estructura de la molécula. Con respecto a la reactividad cruzada entre
penicilinas semisintéticas poco sabemos ya que no hay estudios específicos pero hemos de
asumir de debe ser alta (aproximadamente un 70%), al menos, de diamino-penicilinas como la
amoxicilina y la ampicilina. Quizas esta proporción sea mucho menor entre penicilinas
semisintéticas con estructuras mas diferentes como cloxacilina o ticarcilina.
REACTIVIDAD CLÍNICA CRUZADA ENTRE ALÉRGICOS A CEFALOSPORINAS Y PENICILINAS
Hasta hace poco la experiencia en este sentido se limitaba a casos únicos publicados. Por
ejemplo, Gaig et al (18) describe un caso de alergia a cefixima con buena tolerancia a
penicilinas y cefuroxima, Igea et al (19 ) describe un paciente alérgico a cefazolina que
tolers penicilina, amoxicilina, aztreonan, cefuroxima y cefotaxima. Marcos et al. (20 )
publicó un paciente alérgico a cefuroxima que toleró penicilina G, amoxicilina y
cefixima. En otro paciente alérgico a cefuroxima Romano et al (21) describe que toleró
penicilina V, ampicilina, cefalexina y cefaclor. Este mismo autor describe dos pacientes
alérgicos a ceftriaxona (22,23 ) uno toleró penicilina G, cefalexina, cefaclor y
cefixima y otro cefotaxima, penicilina V, ampicilina, cefalexina y cefaclor. Demoly et al
(24) tambiin describe un paciente alérgico a ceftriaxona que toleró amoxicilina y otras
cefalosporinas. Nuestro grupo (25) también ha descrito una paciente con asma ocupacional
por cefadroxilo, que toleró amoxicilina pero que tuvo una reacción asmatica por
cefalexina tras provocación oral. San Miguel (26) describe un caso de reacción retardada
a ceftriaxona con buena tolerancia a penicilinas. Muy recientemente Romano et al (27 )
publica un estudio prospectivo en 30 pacientes alérgicos a cefotaxima, ceftriaxona,
cefuroxima o ceftazidima por historia o RAST positivo y realiza pruebas cutaneas y RAST a
determinantes de penicilina, amoxicilina ampicilina y a estas cefalosporinas. En 4
pacientes (13%) algunas de estas determinaciones fueron positivas para penicilinas ( 2
para PPL y 2 para ampicilloyl-PPL). Los patrones de reactividad a cefalosporinas fue muy
variable, pero se pueden formar dos grandes grupos, uno con reacción cutanea positiva
sólo a la cefalosporina implicada (57,7%) y el otro con pruebas a alguna otra
cefalosporina (42,3%).
CONCLUSIONES
- La reactividad clínica entre pacientes alérgicos a penicilinas y cefalosporinas con
distinta cadena lateral se puede cifrar entre muy infrecuente y un 10%.
- La reactividad clínica entre pacientes alérgicos a penicilinas y cefalosporinas con la
misma cadena lateral se puede cifrar entre un 10 y un 30%.
- La reactividad clínica entre pacientes alérgicos a cefalosporinas y penicilinas con
distinta cadena lateral se puede cifrar alrededor del 10%.
- De las anteriores conclusiones se puede deducir que ante un paciente alérgico a
penicilina o cefalosporinas se puede hacer un estudio de reactividad cruzada con
penicilinas/cefalosporinas ya que la reactividad cruzada es pequeña y con un patrón muy
individual, evitando, eso sí, el estudio con moléculas que compartan la misma cadena
lateral.
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