PRIMERA PONENCIA:
Nuevos esteroides inhalados en asma

MODERADOR:
Dr. Antonio Sebastián.
Hospital Clínico Universitario. Zaragoza.

ESTUDIO DE LAS REPERCUSIONES RESPIRATORIAS EN ADULTOS CON ANTECEDENTE DE BRONQUIOLITIS DEL LACTANTE

R. Gómez *, C. Colás **, A. Sabastián **, J. Arribas ***. 
Hospital de Alcañiz *, H. Clínico de Zaragoza **, H. Miguel Servet de Zaragoza ***.

RESUMEN
Para analizar las repercusiones a largo plazo de la bronquiolitis aguda del lactante, hemos estudiado a 71 sujetos de entre 19 y 24 años de edad con historia de bronquiolitis del lactante y a 32 controles.
El grupo bronquiolitis presentó mayor prevalencia de asma o síntomas respiratorios durante los últimos 10 años, también presentó mayor prevalencia de hiperreactividad bronquial (HRB), incluso entre los sujetos asintomáticos. En cuanto a la función respiratoria encontramos valores similares excepto para el pico flujo espiratorio (PEF), estando disminuido en los casos frente a los controles, aunque las diferencias desaparecían en los sujetos asintomáticos. No hemos encontrado diferencias en la positividad al prick test.
Estos hallazgos nos sugieren que existen repercusiones respiratorias en los adultos que sufrieron una bronquiolitis en la infancia.

INTRODUCCION.
Se puede definir la bronquiolitis viral aguda del lactante como un proceso infeccioso que afecta predominantemente a los bronquiolos terminales y respiratorios, causando una necrosis fibrinoide a nivel epitelial con descamación de éste ¹. Se conocen un importante número de agentes infecciosos capaces de causar bronquiolitis: Adenovirus, rinovirus, paramixovirus, virus influenza, virus parainfluenza, micoplasma pneumonie, etc. Sin embargo, el virus sincitial respiratorio es el más frecuentemente implicado en la etiología de esta enfermedad, siendo el agente encontrado en aproximadamente el 50 % de todos los cultivos realizados en menores de 2 años con esta enfermedad ². El diagnóstico se realiza fundamentalmente mediante el uso de criterios clínicos, ayudados por una serie de pruebas complementarias, como son la radiología torácica, tests serológicos y características epidemiológicas de la enfermedad. En nuestra serie se utilizaron los criterios clínicos de Mc Connochie ³. Son múltiples los estudios que detectan la presencia de sibilancias en los años posteriores a padecer una bronquiolitis ^{4, 5}, sin embargo, lo novedoso de nuestro estudio es el prolongar el periodo de seguimiento hasta la edad adulta para analizar de esta forma las repercusiones a largo plazo de esta enfermedad.

MATERIAL Y METODOS
La población estudiada incluye a dos grupos de jóvenes de ambos sexos con edades comprendidas entre los 19 y 24 años. El primer grupo fue extraído de la cohorte estudiada por nuestro grupo ⁶ cuando tenían de 9 a 14 años, estaba compuesto por 71 individuos con el antecedente de un proceso viral que afectase a las vías respiratorias inferiores, con sintomatología compatible con una bronquiolitis del lactante según los criterios de Mc Connochie ³ y una edad inferior al año en el momento del diagnóstico, precisando ingreso hospitalario por este motivo entre 1973 y 1978. En la presente evaluación se contactó de forma telefónica con los padres y jóvenes objeto del estudio, de los 97 estudiados en la primera evaluación aceptaron formar parte en esta segunda fase del estudio 71 (73,2 %), 9 rechazaron la realización de pruebas y 17 resultaron no localizables. La edad media era de 21,1 años, con un rango de 19 a 24 años, eran varones 36 (50,7 %) y mujeres 35 (49,3 %).
El segundo grupo estaba compuesto por 32 jóvenes de similares características demográficas, se exigía como única condición el no haber sufrido un ingreso hospitalario por una causa respiratoria antes del año de edad. Eran estudiantes de Medicina que accedieron de forma voluntaria a ingresar en el estudio, y que constituyó el grupo control. La edad media era 21,4 años con un rango de 19 a 24 años, 13 eran varones (40,6 %) y 19 mujeres (59,3 %).
En ambos grupos se realizaron las siguientes pruebas: Historia clínica, espirometría forzada, test de hiperreactividad bronquial y Prick test a neumoalergenos comunes en nuestro medio. En la exposición de resultados, nos referiremos a los datos extraídos del estudio durante la infancia con el término primera evaluación. Los datos obtenidos en esta segunda evaluación en la vida adulta serán denominados como actuales. Todas las entrevistas y pruebas diagnósticas se realizaron de forma simultánea a ambos grupos entre las 16 y 20 horas y durante los meses de Enero a Junio. 
Antes de comenzar el estudio se solicitó y obtuvo posteriormente la aprobación del Comité de Etica del Hospital. Todos los sujetos incluidos en el estudio, tanto los integrantes del grupo con antecedente de bronquiolitis como los del grupo control, fueron informados de los posibles riesgos de las pruebas de forma oral y escrita, firmando posteriormente el consentimiento informado.
La entrevista se realizó tras citación telefónica a los casos y sus controles Se consideró como fumador a cualquier sujeto que consumiese de forma regular cualquier producto derivado del tabaco. En cuanto a la existencia de clínica respiratoria, se preguntó a los encuestados sobre la presencia de sibilancias o cualquier otro síntoma respiratorio habitual durante los últimos 10 años. Los antecedentes de alergia o asma se basaron en diagnósticos previos extraídos de informes o historias clínicas y realizados por especialistas. Se definió asma, en caso de ausencia de diagnóstico previo, como la presencia de HRB más episodios de sibilancias en los últimos 12 meses. 
Los valores funcionales se obtuvieron mediante la realización de una espirometría forzada. Para ello se utilizó un espirómetro Pony graphic( Cosmed de Hans E. Ruth, éste equipo dispone de una turbina bidireccional digital con una resistencia al flujo muy baja (< 0,7 cm H2O/l/s a 12 l/s de caudal). Básicamente la prueba consistió en la realización de al menos 3 curvas reproducibles, seleccionando la prueba que presentaba una mejor suma de FEV 1 y FVC. Todas las maniobras se realizaron de acuerdo con las recomendaciones de la ATS ⁷. En cuanto a los valores de referencia usados son los obtenidos por Roca para una población mediterránea ⁸. 
Los test de provocación bronquial inespecífica se realizaron mediante el método modificado de Cockcroft con inhalación durante un minuto de las diferentes soluciones de metacolina en suero salino, comenzando con una concentración de 0.012 mg/cc.Se consideraba la provocación positiva si existía clínica de broncoespasmo o se producía una caída del FEV 1 superior al 20 %; si se alcanzaba la dosis de 8 mg/cc de metacolina sin producirse dicho descenso la prueba se consideraba negativa. 
Se realizaron pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata a los distintos aeroalergenos más frecuentemente implicados en patología alérgica en nuestro medio mediante la técnica de prick test. Los alergenos empleados fueron: Phleum, Cynodon, Phragmites, olivo, Plántago, Chenopodium, Alternaria, Cladosporium, Aspergillus, 
Dermatophagoides pteronyssinus, epitelio de perro y epitelio de gato. La prueba se consideraba positiva si la pápula provocada por la punción de cualquier alergeno era igual o superior a la producida por la histamina. 
El análisis estadístico de los datos obtenidos se realizó con el paquete estadístico SPSS versión 6.1. El nivel de significación exigido en el contraste de hipótesis fue un valor de p menor de 0,05 en todos los casos. 

RESULTADOS
La población estudiada incluye a dos grupos de jóvenes de ambos sexos con edades comprendidas entre los 19 y 24 años. Las características de ambos grupos se muestran en la Tabla I. 
Hemos encontrado una mayor prevalencia de asma, episodios de sibilancias y síntomas respiratorios durante los 10 últimos años en el grupo con antecedente de bronquiolitis, ver figura 1. 
Analizando este grupo, hemos visto que la presencia de asma es más frecuente en el sexo femenino y en individuos con función respiratoria disminuida en la infancia (valores extraídos de las pruebas realizadas hace 10 años) con diferencias estadísticamente significativas. Asimismo, existe una tendencia sin alcanzar significación estadística a presentar con mayor frecuencia asma los hijos de madre fumadora en la infancia (OR para asma de 3,28 entre los hijos de madres fumadoras) y entre aquellos individuos que tenían HRB en la primera evaluación (OR de 3,77 para asma entre los hiperreactivos en la primera evaluación). No hemos encontrado ninguna asociación entre desarrollar asma y la presencia de pruebas cutáneas positivas tanto en la actualidad como en la primera evaluación. Asimismo, tampoco se relacionó con los valores de IgE sérica total en la primera evaluación.
En cuanto a la valoración de la función respiratoria, al comparar casos contra controles encontramos valores similares en todos los parámetros estudiados excepto en el PEF en valores absolutos, éste es menor en los casos respecto a los controles, con diferencias estadísticamente significativas y en el PEF en valor porcentual del teórico, siendo también mayor en los controles aunque sin alcanzar significación estadística (tabla II). Estas diferencias se atenúan al comparar los sujetos asintomáticos desde la bronquiolitis con los controles (PEF de 7451 frente a 7935 ml/sg respectivamente).
Se realizó la prueba de provocación con metacolina en 59 casos y 31 controles, no se realizó en 9 casos con FEV 1 menor al 80 %, 3 casos y un control rechazaron la prueba. Se consideró individuos con hiperrespuesta bronquial a 5 casos con espirometría obstructiva y prueba broncodilatadora positiva. Encontramos una significativamente mayor prevalencia de HRB en el grupo bronquiolitis (OR: 3,81, intervalo de confianza al 95 % : 1,51-9,6 ) . Estas diferencias se mantenían al incluir solamente los integrantes del grupo bronquiolitis que se habían mantenido asintomáticos hasta la actualidad. 
No hemos encontrado diferencias entre el grupo bronquiolitis y el control en la prevalencia de pruebas cutáneas positivas, así tenemos un 47,7 % de sujetos con prick positivo en el grupo bronquiolitis frente a un 43,3 % en el grupo control. 

DISCUSION
El estudio de una cohorte de individuos mantenido durante un largo periodo de tiempo, es una de las formas más interesantes de investigación médica por el conocimiento sobre la historia natural de la enfermedad a estudio que aporta. Sin embargo, es necesario aceptar ciertas limitaciones en el diseño del estudio, dada la naturaleza de éste. En nuestro caso, el factor agrupador común de la cohorte era el tener el antecedente de una bronquiolitis antes del año de edad, que hubiese precisado ingreso hospitalario. De esta manera se constituyó el grupo inicial compuesto por 97 niños estudiados entre los 9 y 14 años de edad ⁶. 
El presente estudio consiste en la segunda evaluación de esta cohorte que ha alcanzado una edad comprendida entre los 19 y 24 años, se eligió esta edad por significar el inicio de la vida adulta y por coincidir con la época de la vida que presenta mayores valores de función pulmonar del individuo. Es inevitable la perdida de sujetos en el estudio dado lo ambicioso del planteamiento inicial, que intenta valorar las repercusiones en la vida adulta de una enfermedad sufrida en la primera infancia. En nuestro estudio se consiguió incluir en la segunda evaluación a 71 individuos de los 97 iniciales, lo que supone un 73,2 % de éxito del seguimiento; consideramos que este alto porcentaje de seguimiento nos permite generalizar los resultados al grupo inicial, aunque, entre los casos perdidos nos preocupa especialmente el 9,2 % que rechazó la segunda evaluación, siendo menos relevante el 17,5 % que resultó ilocalizable. 
Son múltiples los estudios que han encontrado un aumento de las manifestaciones clínicas respiratorias durante los primeros años de vida en sujetos que han padecido una infección respiratoria en la primera infancia ^{4, 5, 9}. Un estudio de Stein et al ¹⁰ en niños con una infección respiratoria antes de los tres años y seguidos hasta los 13 años, concluye que el antecedente de una infección respiratoria aumenta el riesgo de padecer sibilancias hasta los 11 años de edad, pero no a los 13 años de edad. Nuestros resultados difieren de los obtenidos en este estudio puesto que nosotros observamos un riesgo aumentado de padecer sibilancias y asma incluso en la edad adulta para nuestros casos con el antecedente de bronquiolitis. Esta diferencia quizás se podría explicar por la diferente edad en el momento de sufrir la infección respiratoria, así, nuestros casos la padecieron antes del año de edad, mientras que en los pacientes de Stein ocurrió antes de los tres años. Un reciente estudio de Sigurs et al ¹¹ refiere una prevalencia de asma del 23 % a los 8 años de una bronquiolitis frente al 3 % en controles. 
Como vemos la idea general que se extrae de estos estudios, es la elevada prevalencia de sibilancias, asma y síntomas respiratorios en general, en los años posteriores a una ITRI en la infancia. Nuestros resultados avalan esta idea y van más allá, confirmando que la elevada prevalencia de clínica respiratoria se mantiene incluso en la vida adulta. Ahí, radica el interés especial de nuestro estudio, porque estamos comprobando la trascendencia a largo plazo, en la salud del individuo, de infecciones respiratorias sufridas en la infancia, un periodo especialmente vulnerable durante el que se produce el desarrollo pulmonar, y en el que las agresiones pueden ocasionar un importante daño al pulmón. La prevalencia de sintomatología respiratoria en los estudios citados con anterioridad es superior a la nuestra. Consideramos que esto se debe al mayor tiempo de seguimiento de nuestra serie. Así, con el desarrollo del niño va disminuyendo la proporción de sujetos sintomáticos. Es muy controvertido el papel que jugaría la atopia sobre la presencia o no de manifestaciones clínicas en los años posteriores a sufrir una ITRI en la infancia. Nuestros resultados coinciden con los de Mok et al ^{9, 12} al negar esta hipotética asociación.
En cuanto al desarrollo de asma en nuestra serie de individuos con antecedente de bonquiolitis nos parece especialmente interesante el poder predictivo de unos valores de función respiratoria disminuida en la adolescencia. Así, en nuestros resultados coincidimos con Jenkins et al ¹³ en la presencia de unos flujos mesoespiratorios disminuidos (un valor de FEF25-75 un 14 % inferior en la primera evaluación en nuestra serie) en los sujetos que desarrollaran asma. De manera que podríamos sugerir, que los sujetos con antecedente de una ITRI severa en la infancia y valores de flujos mesoespiratorios disminuidos en la adolescencia, deberían ser controlados de una forma estrecha para intentar diagnosticar de la forma más precoz posible los casos de asma que sin duda más probablemente aparecerán con el tiempo en este grupo. Hemos comprobado, coincidiendo de nuevo con Jenkins ¹³, que este riesgo de desarrollo de asma en este grupo aumenta en los individuos de sexo femenino. 
Existe la evidencia de una asociación entre el hecho de padecer una infección respiratoria en la infancia y una función pulmonar disminuida en años posteriores. Esta asociación puede ser explicada de diversas maneras ¹⁴. Los estudios para abordar esta cuestión pueden basarse en el estudio de una cohorte desde la infección respiratoria para analizar su función respiratoria, como nuestro diseño. Así, Duiveman et al ¹⁵ estudiaron niños con antecedente de bronquiolitis y encontraron una función respiratoria disminuida sólo en el grupo sintomático. Este estudio coincide con nuestros resultados en la ausencia de diferencias funcionales entre casos y controles en el grupo asintomático. Dos estudios de Mok et al ¹⁶ y Sims et al ¹⁷ respectivamente, coinciden con nosotros al encontrar un descenso significativo del PEF en los niños con antecedente de infección respiratoria por VSR en la infancia al compararlos con sus controles. También puede estudiarse la función respiratoria de población general analizando el antecedente de la infección respiratoria mediante encuesta, siguiendo este método los autores ^{18, 19} encontraron que los individuos que sufrieron una infección respiratoria en la infancia presentaban menores valores de función respiratoria de adultos. Por último se ha propuesto otra vía de estudio, que consiste en el estudio de la función respiratoria desde el nacimiento, para seguir observando posteriormente las infecciones respiratorias y el desarrollo de la función respiratoria. Martínez et al ^{20, 21} concluyen que la función respiratoria disminuida tras el nacimiento es un factor predisponente para padecer enfermedad con sibilancias en la infancia. También Young et al ²² relacionaron una función respiratoria basal disminuida con enfermedades respiratorias en la infancia.
Existen varios métodos para poner de manifiesto la reactividad bronquial, estos métodos pueden tener diferente sensibilidad en demostrar la presencia de HRB ²³. Sin embargo, la mayoría de los estudios citados anteriormente coinciden con nosotros en el empleo de la metacolina para el estudio de la HRB. Utilizando diversos métodos de evaluación de la hiperrespuesta bronquial, se ha comprobado la existencia de una mayor reactividad bronquial en niños con antecedentes de bronquiolitis y otras infecciones del tracto respiratorio inferior, sufridas durante los primeros años de edad, cuando se han comparado con niños sin estos antecedentes ^{5, 10, 24, 25}.
Los resultados obtenidos por diversos autores ^{26, 27} en los que se demuestra la elevación de IgE durante procesos infecciosos del tracto respiratorio inferior (incluida la bronquiolitis), sugieren la existencia de un nexo entre la constitución atópica y un mayor riesgo de sufrir estos procesos durante la infancia, es mucho más controvertido el papel que jugaría la atopia en las repercusiones posteriores de estas infecciones. 
En nuestro estudio hemos encontrado una prevalencia de positividad al menos a un alergeno en el prick test del grupo control del 43 %. Pensamos que la realización de estudios epidemiológicos sobre sujetos supuestamente sanos que voluntariamente acceden a someterse a pruebas que valoran determinadas patologías, podría permitir la inclusión de cantidades excesivamente altas de individuos con una cierta sospecha de padecer una enfermedad relacionada. Aunque coincidimos con un estudio realizado en el Sur de España por García González et al ²⁹, estos autores encontraron en una población de estudiantes del sur de España un 46 % de positivos al menos a un alergeno en el prick test, tanto este estudio como el nuestro no están exentos del riesgo de la sobreestimación de la atopia comentado en las líneas precedentes.
En los estudios realizados con un diseño similar al nuestro, encontramos resultados dispares sobre el papel de la atopia en los años posteriores a una infección respiratoria baja, hay estudios que encuentran un papel a la atopia en la evolución posterior ^{29, 30} y por el contrario existen otros estudios ^{5, 31} que niegan un papel a la atopia en la evolución posterior. En nuestra cohorte se encontró en la primera evaluación en los niños con antecedentes de bronquiolitis una significativamente mayor constitución atópica con relación a sus controles ⁶. Estos resultados nos sugerían que la aparición de la bronquiolitis pudo verse facilitada por la existencia de una constitución atópica del individuo, corroborando de este modo, la relación entre la atopia y la bronquiolitis mencionada anteriormente por varios autores. En esta segunda evaluación de nuestra cohorte, que coincide con el inicio de la vida adulta, no encontramos diferencias en la positividad al prick test entre los sujetos con el antecedente de bronquiolitis y sus controles. 
Podemos concluir que el antecedente de una bronquiolitis antes del año de edad, condiciona un aumento de la prevalencia de asma y síntomas respiratorios en general en la vida adulta. Entre los sujetos con antecedente de bronquiolitis, el sexo femenino y una función respiratoria disminuida en la adolescencia son factores de riesgo para presentar asma en la vida adulta. El antecedente de bronquiolitis se asocia a valores descendidos del PEF en la vida adulta. Esta alteración desaparece si sólo se investiga al grupo de sujetos asintomáticos desde la bronquiolitis. Existe una prevalencia elevada de HRB en los sujetos con antecedente de bronquiolitis, incluso en aquellos que se mantuvieron asintomáticos tras la misma. Por último no existen diferencias en la sensibilización a aeroalergenos entre los sujetos con antecedente de bronquiolitis y sus controles.

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