Conferencia Inaugural:
Eosinofilias pulmonares
Moderador: Dra. Mar Garcés. Hospital Clínico Universitario. Zaragoza.

Eosinofilias pulmonares: Clasificación y diagnóstico

Dr. Juan Fraj Lázaro.

Dra. Susana Ulloa Levit
Servicio de Alergología.
Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”. Zaragoza.

Las enfermedades pulmonares eosinofílicas abarcan un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por la presencia de eosinofilia pulmonar, anormalidades radiográficas torácicas, deterioro de la función respiratoria y, habitualmente, eosinofilia periférica. Pueden ser idiopáticas, por naturaleza, o consecuencia de una enfermedad bien caracterizada. La gravedad puede oscilar entre una dolencia clínicamente silente, detectada, casualmente, en una simple radiografía de tórax o en un hemograma, hasta una enfermedad grave que ponga en riesgo la vida del paciente. Frecuentemente se solapan los síntomas y signos entre los distintos trastornos eosinofílicos pulmonares.

Clasificación de las enfermedades pulmonares eosinofílicas

Las enfermedades pulmonares eosinofílicas pueden ser dividas en primarias y secundarias (Figura 1). En las eosinofilias secundarias es posible identificar una causa subyacente bien definida, ya sea un fármaco, un parásito, un trastorno oncológico, etc. (1). Son más frecuentes que las eosinofilias primarias. Ejemplos de eosinofilias secundarias son las causadas por infecciones (parasitarias, fúngicas, micobacterianas o bacterianas), fármacos (nitrofurantoína, sulfasalazina, etc.), aspergilosis broncopulmonar alérgica y enfermedades oncológicas (leucemias, linfomas, trastornos mielodisplásicos, etc.). Las eosinofilias pulmonares primarias pueden ser órgano específicas, limitadas al aparato respiratorio, o sistémicas, con afectación de dos o más órganos y sistemas. Las primeras incluyen la neumonía eosinofílica aguda (NEA) y la neumonía eosinofíica crónica (NEC), mientras que las segundas engloban el síndrome vasculítico de Churg-Strauss (SCS) y el síndrome hipereosinofílico (SHE).

Evaluación diagnóstica

Valoración clínica:

Una vez establecida la sospecha clínica de enfermedad pulmonar eosinofílica el alergólogo ha de embarcarse en una evaluación completa del problema cuyo fin último es formular un diagnóstico definitivo (Figura 2). Una historia clínica completa debería incluir una descripción pormenorizada del curso cronológico de la enfermedad, el uso de medicamentos previos y actuales, el consumo de drogas, viajes a zonas tropicales y presencia de posibles enfermedades linfoproliferativas, infecciosas o autoinmunes. Además, sería deseable una correcta exploración física, por órganos y sistemas, para detectar posibles síntomas y signos sistémicos extrapulmonares. Por ejemplo, la identificación de déficits neurológicos periféricos, en forma de mononeuritis múltiple o la presencia de una púrpura palpable cutánea nos pueden poner tras la pista de un SCS.

Datos de laboratorio:

Hablamos de hipereosinofilia cuando el recuento de eosinófilos excede de 1500 células/ ml (1). El hallazgo de una hipereosinofilia debería dar pie a una evaluación diagnóstica más a fondo. Diferentes datos adicionales de laboratorio deberían ir dirigidos a valorar la posible afectación de otros órganos y sistemas. Por ejemplo, convendría tener en cuenta la presencia de anemia, disfunción renal y/o hepática. Una IgE sérica total ≥ 200 UI/ml es un hallazgo común a todas las eosinofilias pulmonares, sin embargo, una IgE total ≥ 1.000 UI/ml es más propia de una ABPA o de una eosinofilia tropical. La remisión de muestras de esputo, heces y sangre al laboratorio de microbiología para estudios serológicos, de micobacterias, huevos y parásitos en heces es necesaria, especialmente en pacientes de riesgo, expuestos, o que han viajado recientemente a lugares exóticos. La determinación serológica de anticuerpos antineutrofílicos citoplasmáticos (ANCAs) y antimieloperoxidasa (anti-MPO) se utiliza como método de screening de vasculitis de Churg-Strauss (SCS). La biopsia/aspirado de médula ósea permite excluir una leucemia, un linfoma, síndromes mielodisplásicos y un SHE. En el SHE primario los datos de laboratorio deberían incluir, entre otros, la determinación de triptasa sérica y la concentración sérica de vitamina B12 (2). Otros análisis más sofisticados incluyen la proteína de fusión genética (F/P), utilizada en la evaluación del SHE mieloproliferativo.

Evaluación radiológica:

El diagnóstico por imagen desempeña un importante protagonismo en la evaluación de las eosinofilias pulmonares. Si la radiografía de tórax es anormal, podría ser la única exploración radiológica requerida. Sin embargo, la tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) del tórax es más sensible. Pueden mostrar patrones radiológicos heterogéneos y cambiantes en cortos periodos de tiempo (3).

Broncoscopia, citología del líquido del lavado broncoalveolar e histopatología:

La fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar (LBA) es una exploración esencial en la evaluación de la enfermedad pulmonar eosinofílica. Si en el líquido del LBA se demuestra ≥ 25 % de eosinófilos, entonces el paciente, por definición, está afectado de una alveolitis eosinofílica/eosinofilia pulmonar, la cual se correlaciona, absolutamente, con el hallazgo histopatológico de neumonía eosinofílica (4). Obviamente, el hallazgo citológico de una alveolitis eosinofílica es común a prácticamente todas las enfermedades pulmonares eosinofílicas y, aun representando un hallazgo patológico clave, no supone un diagnóstico clínico. No obstante, la conjunción de este dato con otros de carácter clínico, analítico y radiológico conduce a un diagnóstico definitivo.

Enfermedades pulmonares eosinofílicas específicas

Eosinofilias pulmonares secundarias.

  • ABPA (no se trata aquí por estar fuera del alcance de esta revisión).

  • Eosinofilias pulmonares causadas por enfermedades infecciosas e infestaciones parasitarias:

Algunos hongos pueden causar eosinofilia pulmonar través de la infección tisular directa o mediante la inducción de una reacción inmunológica frente a los antígenos fúngicos inhalados (ABPA). Las infecciones e infestaciones pulmonares parasitarias pueden ser causadas por protozoos (infecciones) o por helmintos (infestaciones). En nuestro entorno deberían sospecharse ante el antecedente de un viaje a una zona tropical. Entre los protozoos, Entamoeba histolytica se transmite por vía feco-oral, siendo frecuente en áreas con graves deficiencias sociosanitarias. En su sentido más amplio, la eosinofilia pulmonar simple, también conocida como síndrome de Löeffler, es una respuesta de hipersensibilidad aguda y transitoria frente a infestaciones parasitarias o fármacos, caracterizada por infiltrados pulmonares migratorios y eosinofilia (infiltrado pulmonar con eosinofilia o síndrome IPE). El síndrome de Löeffler se ha asociado, generalmente, con infestaciones helmínticas intestinales (Ascaris, Necator, Strongyloides, Anchylostoma) y tisulares (Toxocara, Trichinella), especialmente por Ascaris, al ser la infestación helmíntica más prevalente en todo el mundo y, por lo tanto, la causa parasitaria más común de eosinofilia pulmonar. La visión de los parásitos adultos y/o sus huevos en las heces confirma el diagnóstico. Igualmente, las larvas pueden ser identificadas en el esputo o en el aspirado gástrico de los enfermos con afectación respiratoria. La eosinofilia pulmonar tropical (EPT) es consecuencia de la respuesta del huésped a las microfilarias de Wuchereria bancrofi y Brugia malayi (5). En contraste con la eosinofilia pulmonar simple, muchos pacientes con EPT muestran fiebre, astenia, malestar general, anorexia, pérdida de peso, tos paroxística nocturna y disnea. Una intensa eosinofilia sanguínea junto con una IgE total > 1000 U/ml son comunes en la EPT.

  • Enfermedad pulmonar eosinofílica inducida por fármacos

Más de 100 fármacos se han relacionado con la enfermedad pulmonar eosinofílica. Los antibióticos y los antiinflamatoios no esteroideos (AINEs) son las causas más comunes (6). Otros fármacos implicados (12) se resumen en la Tabla I. Las eosinofilias pulmonares inducidas por fármacos pueden variar desde infiltrados transitorios y fugaces (síndrome de Löeffler, la presentación clínica más común) a cuadros clínicos más graves, con presencia de síntomas constitucionales inespecíficos (tos, disnea, fiebre o febrícula, inapetencia...), imágenes radiológicas “en vidrio esmerilado” y hallazgos citológicos e histopatológicos típicos de NEC. La NEA inducida por fármacos puede presentarse, al igual que otros tipos de NEAs, con insuficiencia respiratoria grave. El diagnóstico de enfermedad pulmonar eosinofílica inducida por fármacos se basa en la relación temporal entre la administración de un medicamento, potencialmente causante de eosinofilia, y el desarrollo de la enfermedad. La confirmación definitiva se establece cuando la interrupción inmediata del agente terapéutico va seguida de una rápida mejoría.

  • Enfermedad pulmonar eosinofílica asociada a afecciones neoplásicas

La enfermedad pulmonar eosinofílica, con o sin eosinofilia sanguínea, puede aparecer, en el contexto de una enfermedad oncológica, como consecuencia de una respuesta anómala del huésped a la neoplasia, como una manifestación paraneoplásica, por la aparición de infecciones oportunistas o como un efecto secundario de la quimioterapia. Se han observado respuestas eosinofílicas intensas en relación con leucemias linfocíticas agudas, linfomas linfoblásticos de células T y B, síndromes mielodisplásicos, mastocitosis sistémicas y neoplasias sólidas, incluyendo cáncer de pulmón (7).

Eosinofilias pulmonares primarias

Limitadas al pulmón

  • Neumonía eosinofílica crónica (NEC)

El cuadro clínico de una NEC incluye tos, disnea de pequeños esfuerzos físicos y síntomas constitucionales como fiebre o febrícula, anorexia, astenia y sudoración nocturna que evolucionan insidiosamente a lo largo de semanas o meses. Los datos analíticos incluyen eosinofilia en sangre periférica (≥ 1.500 eosinófilos/ml), además de un incremento de la IgE total (8). Las sucesivas radiografías de tórax dejan ver imágenes mixtas y cambiantes, con infiltrados migratorios. La clásica imagen de “edema pulmonar fotonegativo” es altamente específica de NEC (Figura 3). Las pruebas de función pulmonar son inespecíficas, pudiendo mostrar patrones obstructivos, restrictivos, mixtos o, incluso, estar dentro de la normalidad. La transferencia pulmonar de monóxido de carbono (TLCO) suele estar disminuida. En pacientes que no han recibido tratamiento glucocorticoideo reciente, la presencia de una eosinofilia en el LBA > 25 % es muy específica de NEC. La NEC suele responder muy bien a los corticoides sistémicos. Las dosis a administrar y la duración del tratamiento deberían ser individualizados en función de la gravedad de la enfermedad y la respuesta terapéutica. Habitualmente, un tratamiento inicial con 0.5-1 mg/Kg/día de prednisona, seguido de una reducción lenta y gradual, durante un periodo de 6-12 meses, suele ser una actitud exitosa (9).

  • Neumonía eosinofílica aguda (NEA)

La NEA es una enfermedad aguda y grave que debuta y cursa, frecuentemente, como un síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA). El distintivo histológico característico de la NEA es la eosinofilia pulmonar masiva que se presenta como una alveolitis difusa. Sin embargo, la diferencia más reveladora entre la NEA y el SDRA de otro origen, es la rápida respuesta, en horas, a los corticoides. Un LBA inmediato, mostrando un notable incremento en el número total de eosinófilos (> 25 %), es primordial en el diagnóstico precoz de esta enfermedad. A diferencia de la NEC, en la que la eosinofilia periférica es un hallazgo prácticamente constante, en la NEA suele estar ausente (10). Los pacientes afectados de NEA presentan, típicamente y en pocos días, un cuadro clínico abrupto de tos, disnea, postración, malestar general, mialgias, fiebre, desasosiego torácico y, finalmente, insuficiencia respiratoria hipoxémica. Las imágenes radiológicas son indistinguibles de las encontradas en un edema agudo de pulmón cardiogénico o en un SDRA, e incluyen infiltrados bilaterales y, en algunos casos, derrames pleurales. Los corticoides intravenosos a altas dosis producen una mejoría espectacular del cuadro clínico y de los infiltrados radiológicos. La reducción progresiva de las dosis, hasta su interrupción, puede alcanzar un periodo aproximado de 3 meses al final de los cuales la enfermedad se habrá resuelto totalmente sin que normalmente aparezcan futuras recidivas.

Eosinofilias pulmonares primarias

Sistémicas

  • Síndrome de Churg-Strauss

El SCS es una entidad clínico-patológica con personalidad propia, caracterizada por la presencia de vasculitis necrotizante, granulomas extravasculares e infiltración tisular eosinofílica, asociadas con asma y eosinofilia periférica (11). El diagnóstico se confirma o se excluye en función de la existencia o no de una serie de datos clínicos, radiológicos, analíticos e histopatológicos relevantes que apoyen o refuten un diagnóstico de SCS. El SCS se caracteriza por evolucionar en 3 fases distintas con diferentes manifestaciones clínicas, histológicas y radiológicas. El primer estadio descrito es una fase prodrómica con presencia de rinitis y asma. El segundo estadio se corresponde con la fase eosinofílica en la que vamos a encontrar eosinofilia en sangre e infiltración eosinofílica orgánica. Las radiografías de tórax muestran los típicos infiltrados migratorios, idénticos a los de las neumonías eosinofílicas ya vistas. El tercer estadio se corresponde con la fase de vasculitis y, como tal, pueden aparecer diversas manifestaciones clínicas, comunes a otras vasculitis asociadas con ANCAs, en función del órgano afectado. En cualquier momento, a lo largo del proceso evolutivo de la enfermedad, pueden aparecer síntomas constitucionales inespecíficos: artralgias, astenia, mialgias, malestar general, fiebre y anorexia. Se han sugerido dos fenotipos clínicos diferentes de SCS, en función de la presencia o no de ANCAs (12). Los pacientes ANCAs positivos, con especificidad anti-MPO, muestran una clara predisposición a desarrollar vasculitis, mientras que los pacientes ANCAs negativos plantean, típicamente, una presentación clínica dominada por la infiltración tisular eosinofílica. En los enfermos con fenotipo vasculítico predominan las manifestaciones neurológicas (p.e. mononeuritis múltiple), cutáneas (p.e. vasculitis leucocitoclásticas) y renales (glomerulonefritis necrotizante) si se compara con el fenotipo típicamente eosinofílico en donde la afectación eosinofílica, fundamentalmente cardiaca y pulmonar, es más frecuente. Aproximadamente, la mitad de los casos de SCS son ANCAs positivos, habiendo evidencias convincentes de la importancia de estos autoanticuerpos en la patogénesis de la vasculitis. Muchos enfermos de SCS, ANCAs positivos, muestran un patrón perinuclear denominado p-ANCA, cuya presencia camina, prácticamente paralela, con la de los autoanticuerpos anti-MPO. No obstante, los títulos séricos de ANCAs son marcadores muy pobres de la respuesta terapéutica (13) y, además, no se correlacionan con el pronóstico vital o la probabilidad de recidiva. Resulta práctico utilizar el llamado “Sistema de Puntuación de 5 Factores” (SP5F) del Grupo Francés para el Estudio de las Vasculitis, que nos permite encasillar la actividad de la enfermedad y predecir la necesidad de agentes citotóxicos (14). Del SP5F, 4 factores se asocian con mal pronóstico (≥ 65 años, insuficiencia renal, afectación cardiaca y lesiones gastrointestinales). A la presencia de cada uno de ellos se le asigna una puntuación de + 1 punto. El quinto factor (afectación ORL) se vincula con un mejor pronóstico. Por el contrario, la ausencia de manifestaciones respiratorias superiores se puntúa como + 1 punto. Los pacientes con una puntuación de 0, en el SP5F, pueden ser tratados, exitosamente, con corticoides orales en monoterapia (0.5-1 mg/kg/día de prednisona oral) como primera línea de tratamiento. La ciclofosfamida intravenosa debería utilizarse, en combinación con los corticoides, en aquellos pacientes con una puntuación de 1 ó más o en quienes presenten semiología de enfermedad grave, con riesgo vital manifiesto (enfermedad del sistema nervioso central o hemorragia alveolar difusa). Una vez conseguida la remisión de la enfermedad los corticoides deben ser reducidos gradualmente. Igualmente, una vez completado el tratamiento con ciclofosfamida, es recomendable introducir fármacos inmunosupresores alternativos, menos tóxicos, de moderada potencia, tales como azatioprina o metotrexato, para el mantenimiento del control de la enfermedad. Rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, representa una alternativa atractiva en pacientes con SCS intolerantes o refractarios a ciclofosfamida.

  • Síndromes hipereosinofílicos

Los SHE son un grupo de trastornos raros y heterogéneos caracterizados por la presencia de hipereosinofilia y daño orgánico (15). Los criterios que definen un SHE son los siguientes: (1) Eosinofilia en sangre periférica (≥ 1.500/ml); (2) la eosinofilia se ha documentado en más de una ocasión, y (3) no se ha identificado una causa conocida (16). A su vez, los SHE pueden clasificarse en los siguientes subtipos (Figura 1): Mieloproliferativo, linfocítico, familiar, indefinido (benigno, si asintomático y sin evidencia de afectación orgánica; complejo, si sintomático o con daño orgánico), solapado (hipereosinofilia con afectación de un sólo órgano o sistema) y asociado (hipereosinofilia asociada con otra causa distinta, tal como SCS, colagenosis, NEC, etc.). Las dos variantes patogénicas de SHE mejor caracterizadas (SHE mieloproliferativo ó SHEm y SHE linfocítico ó SHEl) son totalmente diferentes en cuanto al perfil clínico, pronóstico y respuesta al tratamiento (17). El SHEm se subdivide, a su vez, en SHEm FIP1L1-PDGFRα, F/P-positivo, (FIP1L1 ó factor interacting with PAPOLA -Poly(A)PolymeraseAlpha-, PDGFRα ó platelet-derived growth factor receptor-α, F/P ó fusion protein) y SHEm F/P-negativo. En los pacientes F/P positivos la fusión de los genes FIP1L1 y PDGFRα resulta de una deleción en el cromosoma 4q12 (18). La F/P posee una actividad constitutiva de tirosina kinasa, siendo los pacientes F/P positivos susceptibles al tratamiento con el inhibidor de la tirosina kinasa imatinib mesylato (19). En ausencia de la proteína de fusión F/P (SHEm F/P-negativo), el diagnóstico de SHEm se basa en el cumplimiento de 4 ó más de los siguientes criterios: (1) Incremento en la concentración de triptasa sérica; (2) vitamina B12 sérica aumentada; (3) esplenomegalia; (4) anemia; (5) trombocitopenia; (6) incremento en el número de células precursoras mieloides circulantes; (7) hipercelularidad en la médula ósea con depósitos de colágeno y fibrina, y (8) aumento en el número de mastocitos atípicos (CD25+) (20). El SHEl se caracteriza por la proliferación y expansión de linfocitos de perfil TH2 que elaboran grandes cantidades de IL-5, lo cual conlleva, a su vez, a una expansión policlonal de eosinófilos y a un retraso en su apoptosis (21). La patogenia de la enfermedad pasa, necesariamente, por la intervención de la quimiocina TARC (thymus and activation-regulated chemokine), expresada, constitutivamente, en el timo. TARC es una quimiocina de tipo TH2 ya que se une, específicamente, al receptor CCR4 presente en estas células (22). Cualquier órgano puede estar comprometido en el SHE. En una serie amplia de casi 200 pacientes, la piel fue el órgano más frecuentemente afectado (37 %), seguida del pulmón (25 %), el tubo digestivo (14 %) y el sistema osteoarticular (8 %) (23). En menos del 5 % se demostró participación cardiaca en el momento del diagnóstico. Sin embargo, al igual que en el SCS, esta supone una causa principal de morbimortalidad. Los corticoides sistémicos representan la primera línea de tratamiento. Imatinib está indicado, específicamente, en pacientes con SHEm F/P positivos, habiéndose obtenido muy buenos resultados (24). Alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD52, ha demostrado ser un tratamiento eficaz en pacientes con SHE idiopático refractario y/o recidivante (25), aunque se requiere mayor experiencia en su uso. Por último, mepolizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-5, permite una reducción significativa en las dosis de corticoides orales e, incluso, en algunos casos, su retirada (26), en pacientes con SHE y gen de fusión FIP1L1-PDGFRα negativo (F/P negativo).

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